Rôle de la transition épithélio-mésenchymateuse dans le cancer du poumon non à petites cellules

Cette « bourse ISREC » a été attribuée à Svenja Groeneveld en août 2013 pour une durée de quatre ans.

Svenja Groeneveld effectue ses travaux dans les laboratoires du Professeur Etienne Meylan (EPFL/SV/ISREC).

 

Introduction

Le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) est la cause principale de mortalité liée au cancer dans le monde. La plupart des patients CBNPC sont diagnostiqués alors qu’ils sont atteints de métastases. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus qui contribue à la formation de la métastase. Elle intervient en temps normal durant l’embryogenèse, mais peut être réactivée lors d’un cancer. Des niveaux élevés de Snail, un facteur de transcription induisant la TEM (FT-TEM), sont souvent associés à un mauvais pronostique. Cependant, l’impact de Snail sur le cours de la maladie reste inconnu. Un but de ce projet est donc de mieux comprendre le rôle de Snail dans le CBNPC. De plus, je me penche sur la connexion entre la voie de biosynthèse des hexosamines (VBH) et la TEM. Cette voie métabolique génère un produit dont la cellule peut se servir pour modifier des protéines, afin de transmettre des signaux. Ce processus semble être important pendant la TEM.

 

Résultats

Etude de Snail dans la souris
En utilisant un système sophistiqué permettant la production d’une protéine en temps voulu, j’ai généré des souris présentant une quantité accrue du FT-TEM Snail dans leurs tumeurs pulmonaires. Deux programmes différents d’induction de Snail ont été appliqués. Dans le premier, Snail a été induit pendant le développement des tumeurs, représentant son rôle dans les phases précoces de la vie d’une tumeur. Dans le second, Snail a été induit alors que les tumeurs étaient déjà grandes, simulant ainsi son engagement tardif dans la vie de la tumeur.

Snail dans le développement de la tumeur
L’induction précoce de Snail a donné lieu à une baisse du nombre de tumeurs développées. Celles-ci étaient en revanche de tailles plus conséquentes. Cependant, la vitesse de croissance des tumeurs est restée inchangée. De façon générale, les tumeurs étaient d’apparence plus agressive et plus avancée. En conséquence, la TEM et l’invasion dans d’autres structures telles que les vaisseaux sanguins et les bronches étaient plus fréquentes après l’induction de Snail. La composition des cellules immunitaires dans les tumeurs était par ailleurs modifiée. Un effet de Snail sur le système immunitaire a également été observé en utilisant une approche non biaisée qui analysait l’ensemble des gènes présentant une expression modifiée suite à l’induction de Snail. Une multitude de gènes impliqués dans la réponse immunitaire étaient plus actifs. Les résultats de l’induction tardive de Snail restent à être analysés de façon complète.

La voie de synthèse des hexosamines
J’ai constaté que dans les cellules humaines de CBNPC l’activation de la TEM menait à la production accrue de la glutamine-fructose-6-phosphate-aminotransférase 2 (GFPT2), une enzyme importante de la VBH. Des expériences supplémentaires ont révélé que la modification de la protéine, pour laquelle la VBH fournit le substrat, était également élevée. Il est intéressant de noter qu’une augmentation de la production de GFPT2 et de la modification de la protéine était aussi présente dans les tumeurs pulmonaires de la souris après induction précoce du FT-TEM Snail. A l’inverse, une augmentation de l’enzyme GFPT2 n’a pas causé la TEM. La suppression de l’augmentation de GFPT2 durant la TEM n’a pas entravé le déroulement du processus. La réduction de GFPT2 dans des cellules déjà mésenchymateuses a cependant rendu les cellules plus épithéliales.

 

Effets de l’induction précoce ou tardive de Snail dans un modèle murin de CBNPC
Afin d’étudier le rôle de Snail dans le CBNPC, deux régimes d’induction différents ont été comparés. Haut : Induction précoce de Snail, simulant son rôle dans le développement des tumeurs. Bas : Induction tardive de Snail, imitant sa participation dans les tumeurs établies.

 

Résumé

Au cours de ma deuxième année, j’ai étudié le FT-TEM Snail en le produisant dans un modèle murin de CBNPC humain. J’ai non seulement observé que Snail induisait la TEM, mais aussi que le FT augmentait l’agressivité et modifiait la composition des cellules immunitaires au sein des tumeurs. En outre, le métabolisme des tumeurs était altéré. Le rôle du FT-TEM Snail pourrait de ce fait s’étendre au-delà de la TEM du CBNPC. Mes résultats actuels concernant la VBH suggèrent que Snail pourrait jouer un rôle dans le maintien d’un statut mésenchymateux une fois que la transition s’est produite.

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