{"id":3597,"date":"2020-10-22T16:42:30","date_gmt":"2020-10-22T14:42:30","guid":{"rendered":"https:\/\/www.isrec.ch\/recherche\/mechanismen-und-therapeutisches-targeting-des-neuronalen-die-brustkrebspathogenese-fordernden-nmdar-signalweges\/"},"modified":"2025-01-27T12:55:35","modified_gmt":"2025-01-27T11:55:35","slug":"mechanismen-und-therapeutisches-targeting-des-neuronalen-die-brustkrebspathogenese-fordernden-nmdar-signalweges","status":"publish","type":"recherche","link":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/forschung\/mechanismen-und-therapeutisches-targeting-des-neuronalen-die-brustkrebspathogenese-fordernden-nmdar-signalweges\/","title":{"rendered":"Simge Y\u00fccel, PhD Brustkrebs<\/strong> – Prof. Douglas Hanahan und Prof. Michele De Palma (EPFL\/SV\/ISREC)"},"content":{"rendered":"\n

Mechanismen und therapeutisches Targeting des neuronalen,\u00a0die\u00a0Brustkrebspathogenese-f\u00f6rderndenNMDAR-Signalweges<\/h2>\n\n\n
\n

Dieses \u00abISREC Stipendium\u00bb wurde im November 2020 f\u00fcr eine Dauer von 4 Jahren an Simge Y\u00fccel vergeben. Simge Y\u00fccel f\u00fchrt ihre Arbeiten in den Labors der Professoren Douglas Hanahan und Michele De Palma (EPFL\/SV\/ISREC) durch.<\/p>\n<\/div>\n\n\n

In ihrem Projekt wird sich Simge Y\u00fccel mit der Aufkl\u00e4rung pathogener Mechanismen und der Erforschung innovativer therapeutischer Strategien gegen Brustkrebs befassen. Insbesondere wird sie sich einem neuronalen Signalweg widmen, in dessen Mittelpunkt der NMDA-Rezeptor (NMDAR) steht. Die Hanahan Gruppe hat entdeckt, dass dieser Signalweg von Krebszellen ausgebeutet wird, um Invasion und Metastasen – die Krebsmortalit\u00e4t verursachenden Kennzeichen b\u00f6sartiger Krebsarten – zu beg\u00fcnstigen. Die Rolle des NMDAR bei der Krebsentstehung wurde 2013 entdeckt und beschrieben (Li & Hanahan, Cell), und 2018, haupts\u00e4chlich in Beziehung auf Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs, weiter charakterisiert (Li, Zeng et al.<\/em>, Cancer Cell). Danach wurde im Jahr 2019 in einem grossen Artikel in der Zeitschrift Nature<\/em> (Zeng et al.<\/em>) die Rolle des NMDAR-Signals bei der Entstehung von Hirnmetastasen im Zusammenhang mit Brustkrebs beschrieben. Unver\u00f6ffentlichte Daten aus dem Hanahan-Labor deuten darauf hin, dass die Ausbeutung des NMDAR auch in bestimmten prim\u00e4ren Brusttumoren und bei der folgenden Metastasierung in anderen K\u00f6rperteilen eine Rolle spielt. Simge Y\u00fccel wird Brustkrebs-Mausmodelle in Verbindung mit der Analyse von menschlichen Brustkrebsbiopsien verwenden, um die folgenden Forschungsrichtungen zu verfolgen:<\/p>\n\n\n\n

Untersucht werden die Auswirkungen der konditionalen, krebszellspezifischen genetischen Ablation der wichtigsten Signaluntereinheit des NMDARs (GluN2B) auf die Entwicklung und das t\u00f6dliche Fortschreiten von invasiven prim\u00e4ren Tumoren und Lungenmetastasen im MMTV-PymT Brustkrebs-Mausmodell (die 2013 Cell<\/em> Publikation zeigte, dass der NMDAR in diesem Modell aktiviert ist). Andere Modelle, z.B. das transgene C3Tag-Modell des dreifach negativen Brustkrebses, k\u00f6nnten ebenfalls verwendet werden. Geplant ist, dass nicht nur Invasion und Metastasierung, sondern auch die Auswirkungen auf die Mikroumgebung des Tumors bewertet werden, wobei eine Auswahl an hochentwickelten histopathologischen, zellul\u00e4ren und molekularen “\u2011omics” Technologien, einschliesslich der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, zum Einsatz kommen wird.<\/p>\n\n\n\n

In \u00e4hnlicher Weise werden die Auswirkungen der konditionalen, krebsspezifischen Deletion von m\u00f6glichen nachgeschalteten NMDAR-Effektoren, die in der 2018 Cancer Cell <\/em>Publikation beschrieben wurden, untersucht. Insbesondere werden der Transkriptionsfaktor HSF1 und der Translationsregulator FMRP unter die Lupe genommen. Es werden manipulierte Brustkrebszelllinien in Kultur und als Transplantationstumoren verwendet, um diese Effektoren weiter zu untersuchen und um aus den zahlreichen Kandidaten Schl\u00fcsselgene zu identifizieren, die von den einzelnen Effektoren reguliert werden.<\/p>\n\n\n\n

Es wird eine Zusammenarbeit mit Forschern in Lund, Schweden, und in Bern aufgebaut, um Gewebe-Microarrays von menschlichem Brustkrebs auf die Expression von Komponenten des NMDAR-Signalweges zu untersuchen, insbesondere auch auf diagnostische Signalwegaktivit\u00e4t, die durch Immunf\u00e4rbung der phosphorylierten GluN2B-Untereinheit nachgewiesen werden kann. Korrelationen mit histologischen und molekularen Subtypen des menschlichen Brustkrebses und Verkn\u00fcpfungen mit schlechter \u00dcberlebensrate werden gesucht. Es werden sowohl prim\u00e4re Brusttumoren als auch Metastasen in anderen Organen, wie Lunge, Leber und Knochen untersucht. Es werden Hypothesen entwickelt, die dann in geeigneten Brustkrebs-Mausmodellen \u00fcberpr\u00fcft werden.<\/p>\n\n\n\n

Es werden mechanismusgesteuerte therapeutische Targeting-Strategien erforscht. Diese sollen entweder den NMDAR-Signalweg oder genetisch validierte, nachgeschaltete Effektoren seines malignit\u00e4tssteigernden Programmes pharmakologisch hemmen und somit Invasion und Metastasierung unterbinden. Getestet werden auch rationale Kombinationen mit Medikamenten, die weitere wichtige Tumorprogressionswege st\u00f6ren oder die das Immunsystem so modulieren, dass die Wirksamkeit der Immuntherapie gef\u00f6rdert wird.<\/p>\n\n\n\n

Es wird erwartet, dass diese Untersuchungen neue Chancen aufzeigen, die anschliessend in die Forschung eingebaut werden k\u00f6nnen.<\/em><\/p>\n\n\n\n

Referenzen<\/strong><\/p>\n\n\n\n

    \n
  • Li, L., & Hanahan, D. (2013). Hijacking the neuronal NMDAR signaling circuit to promote tumor growth and invasion. Cell. 153: 86-100.<\/li>\n\n\n\n
  • Li, L., Zeng, Q., Bhutkar, A., Galvan, J., Karamitopoulou, E., Noordermeer, D., Peng, M.W., Piersgilli, A., Perren, A., Zlobec, I., Robinson, H., Iruela-Arispe, M.L., & Hanahan D. (2018) GKAP acts as a genetic modulator of NMDAR signaling to govern invasive tumor growth. Cancer Cell, 33: 736-751.<\/li>\n\n\n\n
  • Zeng, Q., Michael, I.P., Zhang, P. Saghafini, S., Knott, G., Jiao, W., Brian D. McCabe, B.D., Jos\u00e9 A. Galv\u00e1n, J.A., Robinson, H.P.C., Zlobec, I., Ciriello, G., and Hanahan, D. (2019). Synaptic proximity enables NMDAR signaling to promote brain metastasis. Nature, 573: 526-531.<\/li>\n<\/ul>\n","protected":false},"featured_media":0,"template":"","cat-recherche":[76],"class_list":["post-3597","recherche","type-recherche","status-publish","hentry","cat-recherche-archiv"],"acf":[],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/wp-json\/wp\/v2\/recherche\/3597","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/wp-json\/wp\/v2\/recherche"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/recherche"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3597"}],"wp:term":[{"taxonomy":"cat-recherche","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.isrec.ch\/de\/wp-json\/wp\/v2\/cat-recherche?post=3597"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}