Benedetta Fiordi, PhD dans le laboratoire de la Prof. Camilla Jandus (UNIGE) – (Leucémie aiguë myéloïde)

Analyse de TREM2 dans l’inhibition des cellules lymphoïdes dans la LAM

Le système immunitaire et le système nerveux périphérique sillonnent l’ensemble du corps et coopèrent pour assurer que les organes vitaux maintiennent l’homéostasie et la santé globale de l’individu. Cependant, les mécanismes conduisant à la modification ou à l’abolition de cette coopération dans le contexte d’un cancer, en particulier celui de la leucémie, restent mal compris. Des investigations plus approfondies, visant à identifier des déterminants pouvant être ciblés pour rétablir les interactions normales, sont donc nécessaires. Les leucémies sont un groupe de cancers du sang, ayant pour origine la moëlle osseuse (MO), un tissu fortement innervé. 

Dans ce projet, je concentrerai mes efforts sur la leucémie aigüe myéloïde (LAM), une maladie qu’il est urgent de mieux comprendre, car le taux de survie est inférieur à 20% en raison de résistances aux médicaments et de rechutes. La cause principale d’échec du traitement de la LAM sont les cellules souches leucémiques (CSL) résistantes à la chimiothérapie. Celles-ci subsistent et donnent naissance à d’autres clones leucémiques capables de proliférer et de s’établir. Les CSL résident dans la MO. Elles sont entretenues par les cellules et facteurs solubles, dont des facteurs d’origine neurale, qui constituent le micro-environnement de la MO, également appelé niche hématopoïétique. Des résultats publiés précédemment par mon laboratoire hôte indiquent qu’au moment de l’apparition de la LAM, des cellules lymphoïdes innées (ICL) sont présentes mais fonctionnellement dérégulées dans la MO des patients, et que leur fonction ne se rétablit que partiellement suite à une chimiothérapie.

La famille des cellules lymphoïdes innées comprend deux groupes principaux : les ICL auxiliaires (hILC) et les cellules tueuses naturelles (NK). Les hILC peuvent être divisées en trois sous-types (ILC1, ILC2 et ILCP), tandis que les NK comprennent des cellules NK1/NK3 et NK2. Il est intéressant de noter que les ILC1 et les NK partagent de nombreuses caractéristiques : elles peuvent être activées par des cytokines similaires et sécrètent toutes deux de l’IFN-gamma et du TNF-alpha. L’hypothèse de mon projet de doctorat est que deux facteurs, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et le sTREM2, pourraient jouer un rôle critique dans l’altération des fonctions anti-leucémiques des ILC dans la LAM. J’ai obtenu des résultats prometteurs principalement sur sTREM2,et je me concentrerai d’abord sur l’influence de sTREM2 sur l’ILC dans la LMA, et ensuite sur le rôle du BDNF. L’objectif de ce projet est de comprendre comment la perte de ces facteurs affecte les fonctions antitumorales des ILC, favorise la survie des CSL et/ou module leurs interactions.

Dans l’ensemble, je m’attends à faire la lumière sur une nouvelle couche de l’immunité tumorale dans la leucémie, un contributeur clé potentiel à la progression de la maladie et à la réponse à la thérapie.

Représentation schématique du projet

Healthy donors = Donneurs sains | AML patients = Patients atteints de LAM | High negative correlation = Corrélation négative étroite | Aim 1 = 1^er objectif | Digital spatial profiling = Profilage spatial numérique | Aim 2 = 2^e objectif | In vitro and ex vivo validation = Validation in vitro et ex vivo | Aim 3 = 3^e objectif | AML PDX model Modèle = PDX de la LAM | In vivo translational relevance | Pertinence translationnelle in vivo