Traitement amélioré du sarcome grâce à un inhibiteur de tyrosine kinase administré en combinaison avec une thérapie à base de lymphocytes T CAR de nouvelle génération

Cet investissement a pour but d’aider l’équipe de recherche à produire les données et informations de base nécessaires à l’étude de l’utilisation de l’immunothérapie CAR-T de nouvelle génération dans le traitement du sarcome. La Dre Irving, chercheuse fondamentale spécialisée dans la production de lymphocytes T CAR, et la Dre Digklia, clinicienne travaillant au Centre des sarcomes du CHUV, contribuent à parts égales à ce projet. Dans des essais préliminaires de phase I/II, l’équipe a obtenu des résultats prometteurs suggérant qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase VEGFR (pazopanib) administré en combinaison avec l’inhibiteur de point de contrôle anti-PD-L1 durvalumab pourrait enrayer le développement de sarcomes des tissus mous. Les chercheuses souhaitent combiner un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) avec des thérapies innovantes à base de lymphocytes T CAR pour le traitement de sarcomes. Il s’agit d’un objectif ambitieux, mais il est raisonnable de tester tant les cellules T CAR que les thérapies à base d’inhibiteurs de points de contrôle. L’équipe de recherche espère se servir de l’EphA2, un marqueur de surface cellulaire spécifiquement surexprimé dans les sarcomes, comme cible pour de nouveaux lymphocytes T CAR. Il importe de comparer les biopsies prélevées chez les patients avant et après le traitement à l’inhibiteur de tyrosine kinase, afin d’être en mesure d’identifier les cibles les plus spécifiques pour la production des lymphocytes T CAR. La plupart des données préliminaires sont issues d’études faites avec des cellules de cancers de la prostate. Les fonds accordés ont donc également pour but de permettre à l’équipe de recherche de confirmer l’expression d’EphA2 dans les sarcomes avant et après le traitement ITK, et ainsi donner du poids à l’idée d’utiliser ce marqueur comme cible pour les lymphocytes T CAR.

Enquête auprès de patient·e·s atteint∙e∙s de cancer sur leurs expériences de soins en Suisse

Recueillir le point de vue et les expériences de soins des patient·e·s est essentiel pour évaluer la qualité des services de santé et pour déterminer dans quelle mesure le système de santé répond aux besoins des patient·e·s. Ceci est particulièrement important dans les soins aux personnes atteintes de cancer, car elles ont de multiples besoins de soutien, souvent non satisfaits par le système de santé actuel. En effet, en plus des effets de la maladie et des traitements sur la santé, le cancer peut avoir des conséquences psycho-sociales importantes pour les personnes touchées et leurs proches, y compris des conséquences financières.  

En 2018, nous avons mené l’étude SCAPE-1 (Swiss Cancer Patient Experiences), une première enquête auprès de personnes traitées pour l’un des six cancers les plus fréquents dans quatre hôpitaux romands qui portait sur leurs expériences de soins oncologiques. En 2021, nous avons reconduit l’enquête, appelée SCAPE-2, qui a été étendue aux personnes atteintes de tout type de cancer et soignées dans les même quatre hôpitaux romands ainsi que dans quatre hôpitaux alémaniques. Le questionnaire comprend entre autres des questions sur le soutien émotionnel, l’information et la communication, la prise de décision concernant le traitement, et les soins hospitaliers et ambulatoires. Une section concernant l’impact du Covid-19 sur les soins et les personnes atteintes de cancer a été ajoutée au questionnaire.

Les résultats de l’étude donneront un aperçu de la manière dont les patient·e·s vivent les soins oncologiques et si ces expériences varient selon la langue et le centre de cancer. Les résultats permettront aussi de guider le développement et la mise en œuvre d’interventions locales et nationales visant à améliorer les soins oncologiques, en identifiant les aspects moins bien perçus par les patient·e·s.

L’étude SCAPE-2 a été financée initialement par le Recherche suisse contre le cancer. Le soutien supplémentaire de l’ISREC permettra d’analyser en profondeur les données collectées dans le cadre de l’étude SCAPE-2 et de les valoriser par la publication d’articles scientifiques ainsi que par des présentations lors de conférences et séminaires.

Personnalisation du traitement de patients atteints d’un cancer et détection de vulnérabilités des cancers

Les protéines RAS figurent parmi les éléments les plus importants de la voie de signalisation MAPK, une cascade de signalisation impliquée dans la croissance et la survie des cellules. Les gènes RAS modifiés (HRAS, KRAS et NRAS) représentent la famille de gènes la plus fréquemment mutée dans les cancers humains, KRAS étant responsable du développement d’environ 35% des adénocarcinomes pulmonaires, jusqu’à 50% des cancers colorectaux et même jusqu’à 95% des cancers du pancréas. Malgré d’importants efforts de recherche, l’inhibition efficace de KRAS muté demeure un obstacle majeur dans la lutte contre le cancer. Le développement récent de médicaments spécifiques à la mutation KRAS^G12C a permis de caractériser en partie ce variant particulier, mais le succès clinique de ces substances reste très limité, et de premières mutations conduisant à des résistances ont déjà été signalées. Vu que les efforts visant à inhiber KRAS n’ont pas porté de fruits, les travaux de recherche se concentrent maintenant sur l’inhibition de MEK1/2, un régulateur situé en aval de la voie de signalisation MAPK. Cependant, les mécanismes de résistance vont en augmentant, et la notion d’invincibilité des tumeurs présentant une mutation au niveau de KRAS persiste. Il est donc impératif de développer de nouvelles stratégies pour identifier les vulnérabilités des cancers. 

A l’heure de la médecine de précision, tant les cliniciens que les patients dépendent de l’identification d’options de traitement additionnelles et du développement de stratégies permettant de confirmer l’efficacité thérapeutique. Le groupe de recherche en pathologie fonctionnelle des tumeurs, dirigé par la Prof. Dr. med. Chantal Pauli et situé dans le département de pathologie et de pathologie moléculaire de l’Hôpital universitaire de Zurich, a développé une plateforme intégrant les caractéristiques génétiques de tumeurs individuelles de patients et les tests fonctionnels d’organoïdes tumoraux dérivés de patients. L’objectif global est d’identifier des stratégies thérapeutiques efficaces pour chaque patient, en procédant à un criblage de médicaments anticancéreux. Cette approche a conduit à l’identification d’une nouvelle combinaison synergique de médicaments, dont un inhibiteur de MEK et un analogue de la purine. Chose intéressante, cette synergie n’a pas pu être détectée dans tous les organoïdes tumoraux, mais était limitée à ceux présentant une mutation au niveau de la voie de signalisation MAPK.

Ce projet examinera en outre le potentiel thérapeutique de cette combinaison médicamenteuse dans une cohorte plus importante d’organoïdes tumoraux dérivés de patients, et aidera à comprendre les caractéristiques génétiques liées à la vulnérabilité observée dans certaines tumeurs. Vu l’apparition progressive de mécanismes de résistance contre KRAS^G12C, nous prévoyons de tester si notre combinaison est en mesure de contourner les mécanismes de résistance et d’influer sur la viabilité des tumeurs. Enfin, nous chercherons d’une part à identifier les patients pouvant bénéficier de cette combinaison synergique de médicaments, et d’autre part à élucider les mécanismes de sensibilité ou résistance des patients aux médicaments. 

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Tumeur cérébrale

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Expérience des patients et des prestataires de soins dans le cadre de thérapies cellulaires par transfert adoptif : Une étude de co-conception basée sur l’expérience

L’immunothérapie cellulaire adoptive à base de lymphocytes T infiltrant la tumeur (TIL) ou de lymphocytes T portant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) représente, dans le domaine des thérapies oncologiques, une nouvelle stratégie en plein essor. Elle vise à améliorer la réponse anti-tumorale des patients moyennant un transfert de cellules immunitaires anti-tumorales spécifiques. Le fait que cette thérapie nécessite l’expertise de nombreux spécialistes différents augmente encore la complexité des soins, tant du point de vue des patients que des professionnels de la santé. Jusqu’à présent, l’expérience des patients et leurs besoins spécifiques liés à ces nouvelles thérapies particulièrement exigeantes n’ont pas été examinés.

Les soins centrés sur la personne (person-centered care, PCC) sont un des six principaux moteurs de la qualité des soins, outre la sécurité, l’efficacité, l’efficience, et les soins équitables prodigués en temps opportun. Les approches PCC reposent sur l’établissement d’un partenariat entre le personnel et le patient, sur une amélioration des techniques de communication et sur l’encouragement des patients à participer activement aux interactions entre le patient et le personnel soignant. 

La co-conception basée sur l’expérience (experience-based co-design, EBCD) est un processus en plusieurs étapes qui fait appel à des méthodes de recherche qualitative pour faire participer les professionnels de la santé et les patients à la co-conception de services de soins. L’EBCD rend possible un niveau élevé d’engagement des patients et du personnel soignant, permet des entretiens sur des sujets difficiles dans un environnement favorable, conduit à l’identification de possibilités d’amélioration, et apporte des modifications significatives à la manière dont sont fournis les services, avec un impact sur l’expérience des patients.

L’objectif principal de ce projet est d’étudier et d’améliorer les soins prodigués dans le cadre des thérapies cellulaires TIL et CAR-T. À cette fin, nous examinerons les expériences et les perspectives des patients et des professionnels de la santé tout au long de la trajectoire du traitement. Nos objectifs spécifiques sont les suivants :

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Profilage transcriptomique et phénotypique des globules blancs sanguins dans le cancer du sein

En dépit d’une importante amélioration de la prise en charge du cancer du sein, environ un quart des patientes atteintes meurent encore de cette maladie en raison de la formation de métastases. Afin de réduire cette mortalité, il est crucial d’effectuer un diagnostic le plus tôt possible, et de prévenir ou de traiter efficacement les métastases. Des études issues de nos recherches démontrent que la présence du cancer du sein modifie des caractéristiques phénotypiques et transcriptomiques quantifiables des globules blancs (leucocytes) circulant dans le sang. Ces résultats suggèrent que ces modifications des leucocytes circulant dans le sang pourraient être exploitées pour révéler la présence d’un cancer du sein primaire (dépistage) ou en rechute (surveillance).

Le but du projet proposé est de générer des données supplémentaires pour corroborer ces observations en appliquant de nouvelles approches et technologies (séquençage d’ARN de cellules individuelles et analyse multiparamétrique de la surface cellulaire). Nous prévoyons d’étudier des femmes au moment du premier diagnostic par rapport à des femmes saines, et des patientes au moment de la première rechute après thérapie par rapport à des patientes sans rechute. Les trois sous-types biologiques de cancer (ER+, HER2+, triple négatif) seront examinés. L’étude sera multicentrique dans la région lémanique et coordonnée au CHUV, Lausanne.

Vingt ml de sang seront prélevés pour les analyses de laboratoire suivantes : i) phénotypage des leucocytes par cytométrie en flux ; ii) analyse transcriptome et phénotypage par technique de RNAseq de cellules individuelles, suivis par des analyses bio-informatiques. Les analyses de laboratoire seront effectuées à l’université de Fribourg, le séquençage au Centre des technologies génomiques (LGTF) de l’université de Lausanne et les analyses bio­ informatiques à l’Institut suisse de bioinformatique (SIB) à Lausanne.

Nous espérons ainsi valider nos observations préliminaires à plus grande résolution et identifier des biomarqueurs candidats (cellules, phénotypes, expression des gènes) et des combinaisons associés à un cancer du sein primaire ou à la première récidive.

Cette étude fait partie d’un objectif à long terme de développement d’un test sanguin de dépistage du cancer et d’un test sanguin de surveillance pour la détection précoce des rechutes. Les implications pratiques de ces tests sont potentiellement énormes : ils pourraient contribuer à changer la manière dont les femmes sont dépistées et les patientes suivies, et sont susceptibles d’avoir un impact réel sur la qualité de vie des femmes en général (dépistage) et des patientes atteintes d’un cancer du sein (surveillance). D’un point de vue clinique, le test de surveillance représenterait pour les oncologues un nouvel outil précieux pour l’orientation des choix thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du sein.

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