Verbesserte Behandlung von Sarkomen dank kombiniertem Einsatz von CAR-T-Zellen der nächsten Generation und einem Tyrosinkinase-Inhibitor

Diese Investition soll es dem Forschungsteam ermöglichen, erste Daten und Hintergrundinformationen zu sammeln, um eine Grundlage für den Einsatz von CAR-T-Immuntherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Sarkomen zu schaffen. Dr. Irving, Grundlagenforscherin mit Expertise in der Herstellung von CAR-T-Zellen, und Dr. Digklia, eine in der Sarkomabteilung des CHUVs wirkende Klinikerin, tragen gleichermassen zu diesem Projekt bei. In frühen Phase I/II Versuchen hat das Team vielversprechende Ergebnisse erzielt, die darauf hindeuten, dass ein Inhibitor der Tyrosinkinase VEGFR (pazopanib) in Kombination mit dem anti-PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor durvalumab eine tumorhemmende Wirkung in Weichteilsarkomen hat. Die Forscherinnen beabsichtigen nun, für die Behandlung von Sarkomen die Inhibierung der Tyrosinkinase (TKI) mit einer innovativen CAR-T-Zell-Therapie zu verbinden. Dies ist ein anspruchsvolles Ziel. Trotzdem ist es sinnvoll, sowohl CAR-T-Zellen wie auch Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu testen. Das Team hofft, den EPH-Rezeptor A2 (EphA2), ein Zelloberflächenmarker, der spezifisch in Sarkomen überexprimiert wird, als Ziel für neuartige CAR-T-Zell-Therapien benutzen zu können. Zur Identifizierung der spezifischsten Ziele für neu herzustellende CAR-T-Zellen ist es wichtig, dass die Wissenschafterinnen Patientenbiopsien vor und nach der TKI-Behandlung vergleichen können. Die meisten frühen Daten des Teams wurden mittels Charakterisierung von Prostatakrebszellen gewonnen. Demzufolge wird die Finanzierung auch gewährt, damit Daten generiert werden können, die in Sarkomen die Expression von EphA2 vor und nach der TKI-Behandlung bestätigen und damit das Konzept unterstützen, diesen Marker als Ziel für CAR-T-Zellen zu benutzen.

Befragung von KrebspatientInnen zu ihren Erfahrungen mit der Pflege in der Schweiz

Zur Bewertung der Pflegequalität und um festzustellen, inwieweit das Gesundheitssystem den Bedürfnissen der Patienten gerecht wird, ist es entscheidend, Sichtweisen und Pflegeerfahrungen von Patienten und Patientinnen zu evaluieren. Ganz besonders wichtig ist dies im Bereich der Pflege von Personen, die an Krebs leiden, da sie vielfältige Unterstützungsbedürfnisse aufweisen, die vom aktuellen Gesundheitssystem oft nicht abgedeckt werden. Neben den direkten Auswirkungen von Krankheit und Behandlung auf die Gesundheit kann eine Krebserkrankung für Betroffene und ihre Angehörigen auch gravierende psychosoziale Folgen haben; dazu gehören nicht zuletzt auch finanzielle Konsequenzen.

Im Jahr 2018 haben wir die SCAPE-1 (Swiss Cancer Patient Experiences) Studie durchgeführt: Personen, die wegen einer der sechs häufigsten Krebsarten in einem von vier Westschweizer Spitälern in Behandlung waren, wurden zu ihren Erfahrungen mit der onkologischen Gesundheitsversorgung befragt. Im Jahr 2021 haben wir die Befragung unter dem Namen SCAPE-2 wiederholt. Dabei wurde die Studie auf Personen mit einer beliebigen Art von Krebs ausgeweitet und in denselben vier Westschweizer Spitälern sowie zusätzlich in vier Spitälern der deutschsprachigen Schweiz durchgeführt. Der Fragebogen beinhaltete unter anderem Fragen zur emotionalen Unterstützung, zu Information und Kommunikation, zur Entscheidungsfindung bezüglich der Behandlung, sowie zur stationären und ambulanten Versorgung. Ausserdem wurde dem Fragebogen ein Abschnitt zu den Auswirkungen der Corona-Pandemie auf Versorgung und Patienten beigefügt.

Die Ergebnisse der Studie werden aufzeigen, wie Patienten und Patientinnen die onkologische Versorgung erleben und ob diese Erfahrungen je nach Sprache und Spital unterschiedlich ausfallen. Diese Erkenntnisse werden zudem der Entwicklung und Umsetzung von lokalen und nationalen Interventionen dienen, die zum Ziel haben, die onkologische Betreuung zu verbessern, indem sie Aspekte, die für die Patienten weniger klar erfassbar sind, identifizieren.

Die SCAPE-2 Studie wurde ursprünglich durch die Krebsforschung Schweiz finanziert. Dank der zusätzlichen Unterstützung der ISREC Stiftung können die im Rahmen der SCAPE-2 Studie gesammelten Daten nun einer gründlichen Analyse unterzogen und in Publikationen sowie bei Präsentationen an Konferenzen und Seminaren verwertet werden.

Individuelle Behandlungen für Krebspatienten und Aufspüren von Krebsschwachstellen 

RAS-Proteine gehören zu den wichtigsten Mitgliedern des MAPK-Signalweges, einer Signalkaskade, die bei Zellwachstum und -überleben eine wichtige Rolle spielt. Veränderte RAS-Gene (HRAS, KRAS und NRAS) sind die am häufigsten mutierte Genfamilie bei menschlichen Krebserkrankungen, wobei KRAS für die Entwicklung von etwa 35% der Lungenadenokarzinome, bis zu 50% der Darmkrebse und sogar bis zu 95% der Pankreaskarzinome verantwortlich ist. Trotz intensiver Forschung bleibt die wirksame Hemmung von mutiertem KRAS eine bedeutende Hürde in der Krebsbekämpfung. Die kürzliche Entwicklung von KRAS^G12C‑spezifischen Medikamenten hat zu wichtigen Erkenntnissen über diese spezifische Variante geführt. Der klinische Erfolg dieser Wirkstoffe ist aber sehr begrenzt und es wurde bereits über erste Resistenzmutationen berichtet. Da die Bemühungen zur Hemmung von KRAS erfolglos blieben, konzentriert sich die Forschung nun auf die Hemmung von MEK1/2, einem Regulator, der dem MAPK-Signalweg nachgeschaltet ist. Da aber bereits die ersten Resistenzmechanismen auftauchen, bleibt die Vorstellung bestehen, dass Tumoren mit einer KRAS-Mutation unbezwingbar sind. Neue Strategien zur Identifizierung von Krebsvulnerabilitäten sind deshalb dringend erforderlich.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin sind sowohl für Kliniker als auch für Patienten Strategien zur Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit und zur Identifizierung zusätzlicher Behandlungsoptionen unabdingbar geworden. Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Chantal Pauli befasst sich am Institut für Pathologie und Molekularpathologie des Universitätsspitals Zürich mit funktionaler Tumorpathologie. Sie hat eine Plattform entwickelt, die die genetischen Merkmale individueller Patiententumoren mit der funktionellen Prüfung von aus Patienten stammenden Tumororganoiden verbindet. Das übergeordnete Ziel ist die Benutzung eines Screenings krebsrelevanter Medikamente zur Identifizierung wirksamer therapeutischer Strategien für jeden einzelnen Patienten. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnte eine neue synergetische Wirkstoffkombination, bestehend aus einem MEK-Inhibitor und einem Purinanalogum, identifiziert werden. Interessanterweise wurde diese Synergie nicht in sämtlichen Tumororganoiden beobachtet, sondern nur in denjenigen, die eine Mutation im MAPK-Signalweg aufwiesen.

In diesem Projekt wird ebenfalls das therapeutische Potential der identifizierten Medikamentenkombination in einer grösseren Kohorte von aus Patienten stammenden Tumororganoiden untersucht. Dies soll zum Verständnis der genetischen Eigenschaften, die für die Vulnerabilität gewisser Tumoren verantwortlich sind, beitragen. Da inzwischen Resistenzmechanismen gegen KRAS^G12C auf dem Vormarsch sind, beabsichtigen wir zu untersuchen, ob unsere Kombination in der Lage ist, die Resistenzmechanismen zu umgehen und die Überlebensfähigkeit des Tumors zu beeinflussen. In einem letzten Schritt möchten wir Patienten identifizieren, die womöglich von dieser synergetischen Wirkstoffkombination profitieren könnten, und die Mechanismen der Empfindlichkeit oder Resistenz der Patienten in Bezug auf das Medikament aufklären.

Projekt

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Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal mit adoptiven Zelltherapien: Eine erfahrungsbasierte Co-Design-Studie

Die adoptive Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) ist eine neuartige, sich rasch entwickelnde Strategie im Bereich der Krebstherapie. Sie zielt darauf ab, die Antikrebsantwort des Patienten durch Einschleusen spezifischer Antitumor-Immunzellen zu verstärken. Die Tatsache, dass an einer solchen Therapie verschiedene Fachleute beteiligt sind, erhöht die Komplexität der pflegerischen Versorgung, sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal. Die Erfahrungen und spezifischen Bedürfnisse der Patienten während dieser neuartigen und sehr anspruchsvollen Therapien wurden bisher nicht untersucht.

Personzentrierte Pflege (Person-Centered Care, PCC) wurde – neben Sicherheit, Wirksamkeit, Effizienz, rechtzeitiger und gerechter Pflege – als eine der sechs zentralen Qualitätseigenschaften der Gesundheitsversorgung identifiziert. PCC-Ansätze beruhen auf dem Aufbau einer partnerschaftlichen Beziehung zwischen dem pflegenden Personal und dem Patienten, auf der Optimierung der Kommunikationstechnik und auf der Ermutigung des Patienten, sich aktiv in Interaktionen zwischen Pflegenden und Patienten einzubringen.

Die erfahrungsbasierte gemeinsame Gestaltung (Experience-Based Co-Design, EBCD) ist ein mehrstufiger Prozess, in dem qualitative Forschungsmethoden eingesetzt werden, um medizinisches Personal und Patienten in die gemeinsame Gestaltung von medizinischen Dienstleistungen einzubeziehen. Die EBCD fördert eine starke Einbindung von Patienten und medizinischem Personal, ermöglicht Gespräche über schwierige Themen in einem unterstützenden Umfeld, führt zur Ermittlung von Verbesserungsprioritäten und resultiert in sinnvollen Veränderungen im Erbringen von Dienstleistungen mit relevanten Auswirkungen auf die Erfahrungen der Patienten.

Das übergreifende Ziel dieser Studie ist die Untersuchung und Verbesserung der Versorgung während der TIL- oder CAR-T-Zelltherapie. Zu diesem Zweck werden Erfahrungen und Perspektiven von Patienten und medizinischem Personal während der gesamten Behandlung erfasst. Insbesondere werden folgende Ziele angestrebt:

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Entwicklung eines neuartigen B-Zell-basierten Impfstoffes für metastatische solide Tumoren

Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass das Immunsystem bei der Kontrolle des Tumorwachstums eine entscheidende Rolle spielt. Tatsächlich haben die bemerkenswerten Ergebnisse, die in den letzten Jahren mit der Einführung von Krebsimmuntherapien und Checkpoint-Inhibitoren erzielt wurden, das Gebiet der Onkologie revolutioniert und das therapeutische Szenario bei vielen Tumorarten grundlegend verändert. Bei Krebsimpfstoffen, einer der verschiedenen Krebsimmuntherapien, die heute verfügbar sind, steht der therapeutische Einsatz eines bestimmten Typs von Immunzellen, sogenannte Antigen-präsentierende Zellen (APZ), im Vordergrund. Die wichtigste physiologische Rolle dieser Zellen besteht darin, pathogenassoziiertes und fremdes Material (sogenannte Antigene) abzufangen und zu erkennen, und anschliessend eine Immunantwort einzuleiten, die darauf abzielt, die antigenhaltige Bedrohung im Wirt zu beseitigen. Angesichts der zentralen Rolle, die die APZ bei der Orchestrierung einer Immunantwort spielen, ist es nicht überraschend, dass dieser Zelltyp seit den Anfängen der modernen Krebsimmuntherapie im Kampf gegen Krebs eingesetzt wird.

Anerkannte Ansätze stützten sich bis jetzt auf die Verwendung eines speziellen Typs von APZ, genannt dendritische Zellen (DZ), die lange Zeit als die potentesten APZ im menschlichen Körper angesehen wurden. Obwohl sie sich im Allgemeinen als sicher erwiesen haben und nur sehr milde Nebenwirkungen verursachen, hatten DZ-basierte therapeutische Impfstoffe bisher nur eine begrenzte therapeutische Wirksamkeit. Andererseits zeigt sich zunehmend, dass ein zweiter Typ von APZ, sogenannte B-Zellen, eine valable Alternative mit verschiedenen Vorteilen darstellt. So können B-Zellen in grossen Mengen aus dem menschlichen Körper gewonnen und vervielfacht werden, während sich bei DZ-basierten Impfstoffen die Zellverfügbarkeit oft als limitierender Faktor erweist. Auch sind B-Zellen, im Gegensatz zu DZ, resistent gegen eine funktionale Hemmung, die durch von Tumoren produzierte Faktoren hervorgerufen wird; ein Mechanismus, der die therapeutische Wirksamkeit von DZ oft einschränkt. Mehrere frühere Studien haben zudem gezeigt, dass B-Zellen tatsächlich in der Lage sind, eine starke, krebsspezifische Immunantwort zu induzieren.

Auf der Grundlage dieser kollektiven Erkenntnis konzentriert sich dieses Projekt auf die Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Impfstoffs gegen Krebs, der auf B-Zellen basiert. Eines der ersten Ziele besteht darin, B-Zellen so zu verändern, dass sie spezielle Rezeptoren exprimieren. Diese bewirken, nach der Infusion in den Patienten, eine Anhäufung von B-Zellen im Tumor, was entscheidend ist für die Verbesserung ihrer Wirksamkeit gegen ihre Tumorziele und für die Begrenzung von Nebenwirkungen und systemischen Auswirkungen. In einer zweiten Phase werden wir unsere B-Zell-Impfstoff-Formulierung in Verbindung mit Checkpoint-Blockade-Hemmern testen; einer weiteren vielversprechenden Immuntherapie, die einen anderen und komplementären Wirkmechanismus aufweist. Checkpoint-Blockaden sind spezifische Signalwege, welche normalerweise von Tumoren entwickelt werden, um T-Zell-Aktivitäten zu hemmen und so eine Art “Bruch” in der Funktion des Immunsystems und der Anti-Krebs-Eigenschaften auszuüben. Die Kombination dieser beiden Therapien stellt potenziell eine interessante therapeutische Option dar: B-Zellen könnten das Immunsystem (oder genauer gesagt T-Zellen) gegen Tumorziele aktivieren, während eine Checkpoint-Blockade-Hemmung blockierende “Brüche” der Funktion der T-Zellen beseitigen und das natürliche Antikrebspotenzial dieser Zellen freisetzen könnte

Dank der Infrastruktur, die am Universitätsspital Lausanne und am Ludwig-Institut (Zweigstelle Lausanne) für translationale Studien zur Verfügung steht, werden wir danach den letzten Teil dieses Projektes in Angriff nehmen können. Dabei werden wir Protokolle und Tests für eine effiziente Produktion unserer B-Zell-Endformulierung in einem GMP-Kontext (Good Manufacturing Practices, gute Herstellungspraxis) entwickeln und somit ihre künftige Anwendung in klinischen Studien und Patiententests ermöglichen. Die Anforderungen für die Erprobung von Zelltherapien an Patienten (gewöhnlich als GMP-Bedingungen bezeichnet) sind natürlich ganz andere und strenger als die Bedingungen in Laboratorien und Tierversuchen. Dieser Schritt ist mit viel Arbeit verbunden: Die Therapieproduktion muss so angepasst werden, dass sie diesen Anforderungen gerecht wird. Die Validierung der Ergebnisse dieses Projektes in einem GMP-Kontext wird den Weg für zukünftige translationale Studien an Krebspatienten ebnen und potentiell dazu beitragen, dass sowohl das therapeutische Szenario als auch die klinischen Ergebnisse vorangebracht werden können.