Verbesserte Behandlung von Sarkomen dank kombiniertem Einsatz von CAR-T-Zellen der nächsten Generation und einem Tyrosinkinase-Inhibitor

Diese Investition soll es dem Forschungsteam ermöglichen, erste Daten und Hintergrundinformationen zu sammeln, um eine Grundlage für den Einsatz von CAR-T-Immuntherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Sarkomen zu schaffen. Dr. Irving, Grundlagenforscherin mit Expertise in der Herstellung von CAR-T-Zellen, und Dr. Digklia, eine in der Sarkomabteilung des CHUVs wirkende Klinikerin, tragen gleichermassen zu diesem Projekt bei. In frühen Phase I/II Versuchen hat das Team vielversprechende Ergebnisse erzielt, die darauf hindeuten, dass ein Inhibitor der Tyrosinkinase VEGFR (pazopanib) in Kombination mit dem anti-PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor durvalumab eine tumorhemmende Wirkung in Weichteilsarkomen hat. Die Forscherinnen beabsichtigen nun, für die Behandlung von Sarkomen die Inhibierung der Tyrosinkinase (TKI) mit einer innovativen CAR-T-Zell-Therapie zu verbinden. Dies ist ein anspruchsvolles Ziel. Trotzdem ist es sinnvoll, sowohl CAR-T-Zellen wie auch Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu testen. Das Team hofft, den EPH-Rezeptor A2 (EphA2), ein Zelloberflächenmarker, der spezifisch in Sarkomen überexprimiert wird, als Ziel für neuartige CAR-T-Zell-Therapien benutzen zu können. Zur Identifizierung der spezifischsten Ziele für neu herzustellende CAR-T-Zellen ist es wichtig, dass die Wissenschafterinnen Patientenbiopsien vor und nach der TKI-Behandlung vergleichen können. Die meisten frühen Daten des Teams wurden mittels Charakterisierung von Prostatakrebszellen gewonnen. Demzufolge wird die Finanzierung auch gewährt, damit Daten generiert werden können, die in Sarkomen die Expression von EphA2 vor und nach der TKI-Behandlung bestätigen und damit das Konzept unterstützen, diesen Marker als Ziel für CAR-T-Zellen zu benutzen.

Befragung von KrebspatientInnen zu ihren Erfahrungen mit der Pflege in der Schweiz

Zur Bewertung der Pflegequalität und um festzustellen, inwieweit das Gesundheitssystem den Bedürfnissen der Patienten gerecht wird, ist es entscheidend, Sichtweisen und Pflegeerfahrungen von Patienten und Patientinnen zu evaluieren. Ganz besonders wichtig ist dies im Bereich der Pflege von Personen, die an Krebs leiden, da sie vielfältige Unterstützungsbedürfnisse aufweisen, die vom aktuellen Gesundheitssystem oft nicht abgedeckt werden. Neben den direkten Auswirkungen von Krankheit und Behandlung auf die Gesundheit kann eine Krebserkrankung für Betroffene und ihre Angehörigen auch gravierende psychosoziale Folgen haben; dazu gehören nicht zuletzt auch finanzielle Konsequenzen.

Im Jahr 2018 haben wir die SCAPE-1 (Swiss Cancer Patient Experiences) Studie durchgeführt: Personen, die wegen einer der sechs häufigsten Krebsarten in einem von vier Westschweizer Spitälern in Behandlung waren, wurden zu ihren Erfahrungen mit der onkologischen Gesundheitsversorgung befragt. Im Jahr 2021 haben wir die Befragung unter dem Namen SCAPE-2 wiederholt. Dabei wurde die Studie auf Personen mit einer beliebigen Art von Krebs ausgeweitet und in denselben vier Westschweizer Spitälern sowie zusätzlich in vier Spitälern der deutschsprachigen Schweiz durchgeführt. Der Fragebogen beinhaltete unter anderem Fragen zur emotionalen Unterstützung, zu Information und Kommunikation, zur Entscheidungsfindung bezüglich der Behandlung, sowie zur stationären und ambulanten Versorgung. Ausserdem wurde dem Fragebogen ein Abschnitt zu den Auswirkungen der Corona-Pandemie auf Versorgung und Patienten beigefügt.

Die Ergebnisse der Studie werden aufzeigen, wie Patienten und Patientinnen die onkologische Versorgung erleben und ob diese Erfahrungen je nach Sprache und Spital unterschiedlich ausfallen. Diese Erkenntnisse werden zudem der Entwicklung und Umsetzung von lokalen und nationalen Interventionen dienen, die zum Ziel haben, die onkologische Betreuung zu verbessern, indem sie Aspekte, die für die Patienten weniger klar erfassbar sind, identifizieren.

Die SCAPE-2 Studie wurde ursprünglich durch die Krebsforschung Schweiz finanziert. Dank der zusätzlichen Unterstützung der ISREC Stiftung können die im Rahmen der SCAPE-2 Studie gesammelten Daten nun einer gründlichen Analyse unterzogen und in Publikationen sowie bei Präsentationen an Konferenzen und Seminaren verwertet werden.

Individuelle Behandlungen für Krebspatienten und Aufspüren von Krebsschwachstellen 

RAS-Proteine gehören zu den wichtigsten Mitgliedern des MAPK-Signalweges, einer Signalkaskade, die bei Zellwachstum und -überleben eine wichtige Rolle spielt. Veränderte RAS-Gene (HRAS, KRAS und NRAS) sind die am häufigsten mutierte Genfamilie bei menschlichen Krebserkrankungen, wobei KRAS für die Entwicklung von etwa 35% der Lungenadenokarzinome, bis zu 50% der Darmkrebse und sogar bis zu 95% der Pankreaskarzinome verantwortlich ist. Trotz intensiver Forschung bleibt die wirksame Hemmung von mutiertem KRAS eine bedeutende Hürde in der Krebsbekämpfung. Die kürzliche Entwicklung von KRAS^G12C‑spezifischen Medikamenten hat zu wichtigen Erkenntnissen über diese spezifische Variante geführt. Der klinische Erfolg dieser Wirkstoffe ist aber sehr begrenzt und es wurde bereits über erste Resistenzmutationen berichtet. Da die Bemühungen zur Hemmung von KRAS erfolglos blieben, konzentriert sich die Forschung nun auf die Hemmung von MEK1/2, einem Regulator, der dem MAPK-Signalweg nachgeschaltet ist. Da aber bereits die ersten Resistenzmechanismen auftauchen, bleibt die Vorstellung bestehen, dass Tumoren mit einer KRAS-Mutation unbezwingbar sind. Neue Strategien zur Identifizierung von Krebsvulnerabilitäten sind deshalb dringend erforderlich.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin sind sowohl für Kliniker als auch für Patienten Strategien zur Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit und zur Identifizierung zusätzlicher Behandlungsoptionen unabdingbar geworden. Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Chantal Pauli befasst sich am Institut für Pathologie und Molekularpathologie des Universitätsspitals Zürich mit funktionaler Tumorpathologie. Sie hat eine Plattform entwickelt, die die genetischen Merkmale individueller Patiententumoren mit der funktionellen Prüfung von aus Patienten stammenden Tumororganoiden verbindet. Das übergeordnete Ziel ist die Benutzung eines Screenings krebsrelevanter Medikamente zur Identifizierung wirksamer therapeutischer Strategien für jeden einzelnen Patienten. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnte eine neue synergetische Wirkstoffkombination, bestehend aus einem MEK-Inhibitor und einem Purinanalogum, identifiziert werden. Interessanterweise wurde diese Synergie nicht in sämtlichen Tumororganoiden beobachtet, sondern nur in denjenigen, die eine Mutation im MAPK-Signalweg aufwiesen.

In diesem Projekt wird ebenfalls das therapeutische Potential der identifizierten Medikamentenkombination in einer grösseren Kohorte von aus Patienten stammenden Tumororganoiden untersucht. Dies soll zum Verständnis der genetischen Eigenschaften, die für die Vulnerabilität gewisser Tumoren verantwortlich sind, beitragen. Da inzwischen Resistenzmechanismen gegen KRAS^G12C auf dem Vormarsch sind, beabsichtigen wir zu untersuchen, ob unsere Kombination in der Lage ist, die Resistenzmechanismen zu umgehen und die Überlebensfähigkeit des Tumors zu beeinflussen. In einem letzten Schritt möchten wir Patienten identifizieren, die womöglich von dieser synergetischen Wirkstoffkombination profitieren könnten, und die Mechanismen der Empfindlichkeit oder Resistenz der Patienten in Bezug auf das Medikament aufklären.

Projekt

Anvisieren neuer molekularer Netzwerke, die dem Wiederauftreten und der Progression des Blasenkrebses zugrunde liegen

Blasenkrebs (BK) ist hinsichtlich Prävalenz, Sterblichkeit, klinischer Behandlung und Kosten weltweit ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit. Bei den meisten Patienten (circa 70%) wird die Krankheit als nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) an der Oberfläche der Harnblase diagnostiziert. Seit vielen Jahren wird diese Krankheit mittels BCG-Instillation und Tumorresektion behandelt. Trotz der Wirksamkeit dieser Behandlung erleiden zahlreiche Patienten jedoch einen Rückfall und müssen im Laufe der Jahre mehrere Behandlungsrunden durchlaufen. Die Krankheit kann sich auch zu einem muskelinvasiven Blasenkrebs (MIBC) weiterentwickeln (30%). In diesem Fall sind Chemotherapie und Entfernung der Blase (Zystektomie) angezeigt. Trotz dieser radikalen Behandlung ist die Gesamtüberlebensrate tief und die Hälfte der Patienten überlebt nicht länger als fünf Jahre. Ist die Erkrankung metastatisch, so beträgt die verbleibende Lebensdauer nicht mehr als 15 Monate. In den letzten Jahren hat der enorme Erfolg der Immuntherapien auch zu einigen Fortschritten bei der Behandlung des MIBC geführt, indem die Fähigkeit des Immunsystems, die Erkrankung zu bekämpfen, zurückgewonnen wird. Auf eine Behandlung mit Antikörpern, die den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, sprechen 20 bis 30 % der Patienten an; eine Erfolgsrate, die tiefer ist als bei anderen Krebsarten. Damit verbesserte und neue immuntherapeutische Ansätze entwickelt werden können, ist es also dringend notwendig zu verstehen, warum viele Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen.    

Angesichts dieser Ausgangslage wollen wir das Fachwissen unserer beiden Forschungsgruppen bündeln, um die molekularen Mechanismen, die Wiederauftreten und Progression des BKs vorantreiben, zu charakterisieren. Unsere Studien werden wir direkt an Patientenproben sowie in einem gentechnisch veränderten Mausmodell (GVMM) des BKs, das die verschiedenen Stadien der Tumorprogression nachbildet, ausführen. Darüber hinaus werden wir im Hinblick auf Phase I/II klinische Studien in BK-Patienten neue therapeutische Ansätze und Biomarker in diesem GVMM untersuchen und validieren, mit dem Ziel, das Überleben der Patienten zu verbessern.

Erste genetische Studien an primärem und rezidivierendem Tumorgewebe aus einer Kohorte von 12 BK-Patienten haben eine Gensignatur aufgedeckt, die mit BK-Progression und -Rückkehr in Zusammenhang steht. In unseren Untersuchungen werden wir uns mit zwei Signalwegen dieser Signatur befassen. Diese können anvisiert werden, um Tumorkontrolle und -eliminierung zu verbessern. Anhand einer grösseren Kohorte (36 Patienten) konnten wir zeigen, dass diese zwei Signalwege in rezidivierenden Tumoren stärker ausgeprägt sind als in nicht rezidivierenden Erkrankungen. Dieselbe Gensignatur konnten wir ebenfalls im progressiven Stadium unseres BK-GVMMs nachweisen, was die klinische Relevanz unseres Modelles bestätigt. Aufgrund dieser Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass zwischen Immun- und BK-Zellen eine Interaktion existiert, an der die untersuchten Gene und deren Regulation beteiligt sind und die therapeutisch anvisiert werden kann.

Wie nährt die klonale Hämatopoese das Lymphom?

Patienten, deren Lymphomerkrankung auf die Behandlung nicht anspricht, sind mit einer schlechten Krankheitsprognose konfrontiert. Jährlich sterben in der Schweiz mehr als 1100 Patienten und Patientinnen an Leukämie oder einem Lymphom. Lymphome können entstehen, wenn sich die DNA in einem Lymphozyten so verändert, dass die Zelle auf Signale, die sie normalerweise kontrollieren, nicht mehr reagiert. Um sich zu entwickeln und zu streuen, kapert das Lymphom normale Entzündungszellen, die es schützen und nähren. Gleichzeitig täuscht das Lymphom diese Zellen, indem es sich vor ihrem Angriff versteckt. Die Entzündung kann altersbedingt sein und zum Beispiel klonale Hämatopoese hervorrufen, oder durch chronische Infektionen der Lymphomzelle selbst aufrechterhalten werden.

Neuartige Verfahrensweisen in Bezug auf die Lymphomtherapie setzen auf eine Kombination aus verschiedenen Ansätzen, die sowohl auf Tumorzellen als auch auf die unterstützende Wirtsumgebung fokussiert sind. Dazu gehören i) die Reparatur des operativen Systems innerhalb der Lymphomzellen. Dies kann durch den Einsatz kleiner Moleküle erreicht werden, die Faktoren, welche zum Versagen der Zellen geführt haben, präzise identifizieren und angreifen; und ii) die Rückbildung fehlgeleiteter Entzündungszellen von lymphomnährenden zu lymphomangreifenden Zellen. Unsere Experimente werden uns auch ermöglichen zu verstehen, wie altersbedingte Entzündungen die Lymphomentwicklung begünstigen. Unser Ziel ist es, in Erfahrung zu bringen, wie die Alterung der normalen Immunfunktionen (die dazu dienen, eine Entzündung auszulösen) den Tumor und das umgebende Immunsystem beeinflusst. Auflösung auf der Einzelzellebene ermöglicht uns nun, die Alterung von Zellen des Immunsystems lokal und global zu verfolgen und mit dem Verhalten von Krebszellen in Verbindung zu bringen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden wir benutzen, um Strategien zu entwickeln, mit denen das gesunde Immunsystem in den Kampf gegen den Tumor miteinbezogen werden kann. Dies ist von besonderem Interesse, da das Aufkommen multipler Immuntherapieansätze die Wirksamkeit von Medikamenten auf Immunantwort oder Fitness (Erschöpfung) der Antitumorantwort zunehmend in den Vordergrund rückt.

Projekt

Projekt

Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal mit adoptiven Zelltherapien: Eine erfahrungsbasierte Co-Design-Studie

Die adoptive Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) ist eine neuartige, sich rasch entwickelnde Strategie im Bereich der Krebstherapie. Sie zielt darauf ab, die Antikrebsantwort des Patienten durch Einschleusen spezifischer Antitumor-Immunzellen zu verstärken. Die Tatsache, dass an einer solchen Therapie verschiedene Fachleute beteiligt sind, erhöht die Komplexität der pflegerischen Versorgung, sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal. Die Erfahrungen und spezifischen Bedürfnisse der Patienten während dieser neuartigen und sehr anspruchsvollen Therapien wurden bisher nicht untersucht.

Personzentrierte Pflege (Person-Centered Care, PCC) wurde – neben Sicherheit, Wirksamkeit, Effizienz, rechtzeitiger und gerechter Pflege – als eine der sechs zentralen Qualitätseigenschaften der Gesundheitsversorgung identifiziert. PCC-Ansätze beruhen auf dem Aufbau einer partnerschaftlichen Beziehung zwischen dem pflegenden Personal und dem Patienten, auf der Optimierung der Kommunikationstechnik und auf der Ermutigung des Patienten, sich aktiv in Interaktionen zwischen Pflegenden und Patienten einzubringen.

Die erfahrungsbasierte gemeinsame Gestaltung (Experience-Based Co-Design, EBCD) ist ein mehrstufiger Prozess, in dem qualitative Forschungsmethoden eingesetzt werden, um medizinisches Personal und Patienten in die gemeinsame Gestaltung von medizinischen Dienstleistungen einzubeziehen. Die EBCD fördert eine starke Einbindung von Patienten und medizinischem Personal, ermöglicht Gespräche über schwierige Themen in einem unterstützenden Umfeld, führt zur Ermittlung von Verbesserungsprioritäten und resultiert in sinnvollen Veränderungen im Erbringen von Dienstleistungen mit relevanten Auswirkungen auf die Erfahrungen der Patienten.

Das übergreifende Ziel dieser Studie ist die Untersuchung und Verbesserung der Versorgung während der TIL- oder CAR-T-Zelltherapie. Zu diesem Zweck werden Erfahrungen und Perspektiven von Patienten und medizinischem Personal während der gesamten Behandlung erfasst. Insbesondere werden folgende Ziele angestrebt:

Erforschung der Rolle von Neutrophilen bei der Hirnmetastasierung

Bei Krebspatienten ist die Entwicklung von Metastasen leider nach wie vor die häufigste Todesursache. Unter allen metastasierenden Krebsarten stellen diejenigen, die das Gehirn befallen, eine besonders schwierige therapeutische Herausforderung dar. Hirnmetastasen (HM) sind sehr häufig auf Melanome, Lungen- oder Brustkrebs zurückzuführen. Obwohl bei der Behandlung dieser Krebsarten an ihrem primären Standort beträchtliche Fortschritte erzielt wurden, wird bei Patienten, die HM entwickeln, ein starker Anstieg der Mortalität beobachtet. Dies ist zum Teil auf unser begrenztes Wissen über die Tumor-Mikroumgebung (TME, tumor micro-environment) von Hirnmetastasen zurückzuführen, mit der direkten Folge, dass klinische Behandlungsoptionen fehlen.

Die Bedeutung der Immun- und Stromazellen der TME in der Schaffung eines Umfeldes, das das Tumorwachstum begünstigt, ist gut erforscht. Über die Komplexität dieser Interaktionen während der Metastasierung weiss man hingegen viel weniger. Ganz besonders gilt dies für Hirnmetastasen. Die einzigartigen Eigenschaften des Gehirns schaffen eine Umgebung, die sich sehr stark von derjenigen in anderen Organen unterscheidet. Wir haben umfassende Analysen der TME in verschiedenen Proben von Hirntumorpatienten durchgeführt. So gelang es uns kürzlich, die Neutrophilen (d.h. die grösste Population zirkulierender weisser Blutkörperchen beim Menschen) als eine der häufigsten Immunzellpopulationen, die Hirntumoren spezifisch infiltrieren, zu identifizieren.

Das Ziel dieses von Prof. Johanna Joyce (Abteilung für Onkologie, UNIL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne) geleiteten Projekts ist zu entdecken, wie die Neutrophilen funktionell zur Besiedlung und zum metastatischen Wachstum der Krebszellen im Gehirn beitragen. Dabei handelt es sich um die erste vertiefte Studie, welche Phänotypen und Funktionen der Neutrophilen sowohl in präklinischen Modellen als auch in an Hirnmetastasen erkrankten Patienten abdeckt.

Die vom Joyce Labor erarbeitete rigorose integrierte experimentelle Strategie beinhaltet sowohl Mausmodelle als auch Analysen von menschlichem Gewebe. Sie wird einen ersten umfassenden Überblick darüber bieten, wie die Neutrophilen die Metastasierung des Gehirns regulieren. Neutrophile werden im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose verbunden. Es wurde aber auch festgestellt, dass diese Zellen in anderen Metastasetypen, je nach Kontext, entgegengesetzte Funktionen erfüllen. Dies ist zum Beispiel in Brust- oder Lungenmetastasen der Fall. Die Rolle der Neutrophilen bei HM wurde jedoch kaum erforscht, weshalb eine rigorose Analyse ihrer Funktionen in diesem Zusammenhang dringend erforderlich ist. Die Kombination von funktioneller Analyse von Neutrophilen in humanen HM mit der Verwendung von hoch entwickelten Maus-HM-Modellen stellt eine umfassende Strategie zur Erforschung der Erziehung von Neutrophilen durch das Gehirn besiedelnde Krebszellen dar. Diese Ergebnisse werden uns ermöglichen zu verstehen, wie sich Neutrophile der Peripherie und der TME des Gehirns zusammen mit Metastasen entwickeln und zu deren Entwicklung beitragen. Unabhängig davon, welche Art von Neutrophilen wir in den HM vorfinden, und ob sie nun tumorunterstützend oder -unterdrückend wirken, ist dies eine essentielle Frage, die wir beantworten müssen.

Dieses Projekt wird unser Verständnis der Funktionen der Neutrophilen in Metastasen erheblich verbessern und könnte später eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Therapien, die die Tumormikroumgebung der HM anvisieren, spielen. Unser Projekt befasst sich mit dem Immunsystem und der Tumormikroumgebung und somit mit einer Thematik, die derzeit im Vordergrund steht, weil verschiedene Immuntherapien rasch zu First-Line Behandlungen für viele Krebsarten avancieren. Patienten mit HM wurden bisher meist aus klinischen Studien ausgeschlossen. Dies führte zu kritischen Wissenslücken über die Art und Weise, wie neue Behandlungsmodalitäten intrakranielle Metastasen spezifisch beeinträchtigen oder begünstigen könnten. So wird der Wissensfortschritt, den wir von diesem durch die ISREC Stiftung finanzierten Projekt erwarten, die notwendige Brücke zwischen der Grundlagenforschung über die Immunität von Hirnmetastasen und der Beantwortung wesentlicher klinischer Fragen schlagen.