Ein systemmedizinischer Ansatz zur Bewältigung von Problemen bei der frühen Diagnose und der prognostischen Stratifizierung von Mycosis fungoides

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Januar 2024 für 18 Monate an Prof. Emmanuella Guenova (CHUV) vergeben.

Früherkennung und eine präzise Diagnose sind Schlüsselstrategien in der Bekämpfung der Krebssterblichkeit. Besonders im frühen Stadium weist Mycosis fungoides (MF), das häufigste kutane T-Zell-Lymphom, auffällige Ähnlichkeiten mit gutartigen entzündlichen Hautleiden auf, was zu zwei erheblichen Problemen führt: Verzögerung der Diagnose und eine Unsicherheit in Bezug auf die Prognose. Wir beabsichtigen, ein grossangelegtes, interdisziplinäres Projekt durchzuführen, in dem Bioinformatik, biologische Forschung und Medizin zur Anwendung kommen, um Probleme der Früherkennung und der prognostischen Stratifizierung von Tumoren wie MF zu lösen. Im Rahmen der indisch-schweizerischen Forschungsinitiative haben wir die einmalige Gelegenheit, die klassische MF und die hypopigmentierte Variante miteinander zu vergleichen. Letztere ist eine seltene, eigenständige Variante, die sich prognostisch klar von der klassischen Erkrankung abgrenzt. Wir postulieren eine Schlüsselrolle der Typ-2-Immunität in der Progression von MF. Wir sind zudem der Meinung, dass die natürlich vorkommende hypopigmentierte MF Variante mit guter Prognose und einer starken Typ-1-Immunität als guten Vergleich für den klassischen MF-Phänotyp dienen kann. Diese Gegenüberstellung soll uns helfen, die Komplexität der Erkrankung zu verstehen, negative Immunregulatoren zu identifizieren und Parameter für eine verbesserte Patientenklassifizierung und -stratifizierung zu bestimmen.  

Entschlüsselung der Regeln für die Erkennung von Krebsepitopen durch T-Zellen

In der Krebsimmuntherapie spielen T-Zellen eine zentrale Rolle: Sie sind fähig, Krebszellen anzuvisieren und anzugreifen. Dafür müssen sie sogenannte Epitope erkennen; spezifische Moleküle, die auf Krebszellen, nicht aber auf gesunden Zellen vorkommen. Um die Chancen zu maximieren, dass die grosse Vielfalt der bei Krebspatienten vorkommenden Epitopen erkannt wird, werden verschiedene T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren ausgestattet. Krebsepitop-erkennende T-Zell-Rezeptoren sind für therapeutische Anwendungen vielversprechend, denn T-Zellen können mit spezifischen Rezeptoren versehen und in Patienten infundiert werden. 

Es ist zunehmend möglich, verschiedene T-Zell-Rezeptoren und Krebsepitope zu identifizieren. Sehr schwierig ist jedoch herauszufinden, welche T-Zelle welches Epitop erkennt. 

In unserem Projekt werden wir experimentelle und computergestützte Methoden kombinieren, um die Erkennung von Krebsepitopen durch T-Zell-Rezeptoren zu charakterisieren. Danach möchten wir KI-Modelle entwickeln, mit denen wir grosse, aus Patienten stammende T-Zell-Rezeptor-Sammlungen analysieren können. Ziel ist es, die vielversprechendsten Kandidaten für klinische Anwendungen zu identifizieren.  Diese Ergebnisse sollen die laufende Forschung in der Onkologieabteilung und anderswo ergänzen, und dazu beitragen, dass die derzeitigen Pipelines durch Priorisieren der Auswahl von T-Zell-Rezeptoren für T-Zell-basierte Therapien beschleunigt und effizienter gestaltet werden können.

Spiegeltherapie bei Phantomschmerzen nach einer Brustamputation

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. In der Schweiz werden jährlich 6000 neue Fälle diagnostiziert, wobei die Inzidenz weiter steigt. Obwohl Brustkrebs nach wie vor eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen ist^1,2, ist die Sterblichkeit in den letzten Jahrzehnten dank Umsetzung eines Mammographie-Screening-Programmes, Verbesserungen in der Chirurgie und wirksameren medizinischen Behandlungen stark zurückgegangen^1,2.

Etwa 40% aller Brustkrebspatientinnen müssen sich zur Behandlung ihrer Krankheit einer Mastektomie unterziehen³. Um die wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen der damit verbundenen Morbidität einzudämmen und um die Lebensqualität der Brustkrebsüberlebenden zu verbessern, ist eine Auseinandersetzung mit den Langzeitfolgen dieses chirurgischen Eingriffes angezeigt.

Beim Phantomschmerz, der sich nach einer Brustamputation einstellen kann (PBS, phantom breast syndrome), handelt es sich um eine Restwahrnehmung im Zusammenhang mit dem entfernten Brustgewebe, die von neuropathischen Schmerzen begleitet wird (ähnlich wie das Phantomschmerz-Syndrom, das nach einer Amputation auftreten kann). Obwohl die Inzidenz von PBS in der Literatur unterschiedlich eingeschätzt wird, beträgt dessen Prävalenz bis zu 30% bei Patientinnen, die sich einer Brustamputation unterziehen mussten³. Dementsprechend wird in der Schweiz jährlich bei 760 Frauen PBS diagnostiziert. Neben den als stechend und brennend beschriebenen Schmerzen können Patientinnen auch weitere Beschwerden wie Nadelstiche, Juckreiz, Kribbeln, Druck und Pochen verspüren³. Aufgrund der durch PBS verursachten körperlichen Einschränkungen und der begleitenden emotionalen Belastung wird die Lebensqualität beträchtlich reduziert. Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen, psychiatrische Morbidität und Angst vor erneutem Auftreten der Krebserkrankung bei an PBS leidenden Frauen vermehrt vorkommen³.

Zwischen PBS und dem Phantomschmerz-Syndrom wurden Parallelen gezogen – zum Beispiel der Zeitpunkt des Auftretens nach dem chirurgischen Eingriff und die Entwicklung unter vergleichbaren neurologischen Umständen. Es wird aber auch zunehmend deutlich, das PBS eigenständige Besonderheiten aufweist. Leider ist die Forschung auf diesem Gebiet aber noch spärlich und oft nicht schlüssig. Zu den therapeutischen Massnahmen für diese Art Schmerzen gehören neben topischen Behandlungen auch orale Medikamente wie Opiate und Antidepressiva. Haben chronische Schmerzen schon eingesetzt, sind diese Behandlungen allerdings nur begrenzt wirksam. Auch existieren derzeit keine präventiven Massnahmen, die die Inzidenz von PBS verringern könnten. Patientinnen fühlen sich oft isoliert, da das Bewusstsein für die Existenz von PBS ausserhalb der medizinischen Fachwelt sehr begrenzt ist. Dementsprechend muss die Behandlung dieses Syndroms dringend in Angriff genommen werden.

In dieser Studie beabsichtigen wir, die «Spiegeltherapie», eine gängige nicht-invasive Behandlungsform des Phantomschmerz-Syndroms, für die Betreuung von PBS-Patientinnen anzupassen. Diese Methode, die seit Mitte des 20. Jahrhunderts wirkungsvoll eingesetzt wird^4,5, beruht auf der Verwendung eines Spiegels, um das amputierte Gliedmass zu verstecken. So wird es durch ein Spiegelbild des kontralateralen, gesunden Gliedmasses ersetzt, und das Gehirn des Patienten durch die visuelle Wahrnehmung von zwei funktionstüchtigen Gliedmassen getäuscht. Dies führt zu kortikalen Umstrukturierungen und einer anschliessenden Linderung der neuropathischen Schmerzen. Nach jahrzehntelanger Forschung wurde die Therapie mittels unterschiedlicher Kombinationen von physischen Spiegeln und virtueller Realität weiter verbessert und angepasst.

Ziel dieses Projektes ist die Verbesserung der Lebensqualität und des Leistungsstatus der an PBS leidenden Frauen. Zu diesem Zweck werden nicht-invasive Geräte und begleitende physiotherapeutische Sitzungen eingesetzt. Die Schmerzkontrolle soll verbessert und PBS-bedingte Behinderungen und damit hereingehende wirtschaftliche und gesellschaftliche Auswirkungen sollen verringert werden. Das Projekt ist vor einem Jahr angelaufen. Es werden nun erhebliche Mittel benötigt, um weitere Fortschritte zu erzielen.

Verbesserte Behandlung von Sarkomen dank kombiniertem Einsatz von CAR-T-Zellen der nächsten Generation und einem Tyrosinkinase-Inhibitor

Diese Investition soll es dem Forschungsteam ermöglichen, erste Daten und Hintergrundinformationen zu sammeln, um eine Grundlage für den Einsatz von CAR-T-Immuntherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Sarkomen zu schaffen. Dr. Irving, Grundlagenforscherin mit Expertise in der Herstellung von CAR-T-Zellen, und Dr. Digklia, eine in der Sarkomabteilung des CHUVs wirkende Klinikerin, tragen gleichermassen zu diesem Projekt bei. In frühen Phase I/II Versuchen hat das Team vielversprechende Ergebnisse erzielt, die darauf hindeuten, dass ein Inhibitor der Tyrosinkinase VEGFR (pazopanib) in Kombination mit dem anti-PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor durvalumab eine tumorhemmende Wirkung in Weichteilsarkomen hat. Die Forscherinnen beabsichtigen nun, für die Behandlung von Sarkomen die Inhibierung der Tyrosinkinase (TKI) mit einer innovativen CAR-T-Zell-Therapie zu verbinden. Dies ist ein anspruchsvolles Ziel. Trotzdem ist es sinnvoll, sowohl CAR-T-Zellen wie auch Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu testen. Das Team hofft, den EPH-Rezeptor A2 (EphA2), ein Zelloberflächenmarker, der spezifisch in Sarkomen überexprimiert wird, als Ziel für neuartige CAR-T-Zell-Therapien benutzen zu können. Zur Identifizierung der spezifischsten Ziele für neu herzustellende CAR-T-Zellen ist es wichtig, dass die Wissenschafterinnen Patientenbiopsien vor und nach der TKI-Behandlung vergleichen können. Die meisten frühen Daten des Teams wurden mittels Charakterisierung von Prostatakrebszellen gewonnen. Demzufolge wird die Finanzierung auch gewährt, damit Daten generiert werden können, die in Sarkomen die Expression von EphA2 vor und nach der TKI-Behandlung bestätigen und damit das Konzept unterstützen, diesen Marker als Ziel für CAR-T-Zellen zu benutzen.

Die Rolle natürlicher Killerzellen im kutanen T-Zell-Lymphom: pathophysiologische Mechanismen und klinische Bedeutung

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine Gruppe von seltenen, potentiell tödlichen Nicht-Hodgkin-Lymphomen dar, welche aus bösartigen CD4+-T-Zellen entstehen. Als entscheidender Faktor für das Fortschreiten der Krankheit wird das Immunsystem des Patienten erachtet. Immunmodulatorische Therapien verbessern das Behandlungsergebnis zuverlässig. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen des CTCLs auf das Immunsystem und dessen Zellen ist somit für die Verbesserung der therapeutischen Optionen essentiell.

Die immunmodulatorischen Auswirkungen des CTCLs führen zur Erschöpfung der Immunzellen. Dies erklärt, warum bei diesen Erkrankungen die Wirkung von Therapien, die von T-Lymphozyten und dendritischen Zellen abhängen, im Vergleich zu den Ergebnissen bei anderen Krebsarten bisher enttäuschend ausfallen. Allerdings gibt es nun Hinweise, dass natürliche Killerzellen (NK) für das Ansprechen auf eine immunmodulatorische Behandlung bei CTCL mitverantwortlich sind.  

Angesichts des immunmodulatorischen Charakters des CTCLs, seiner stark immunsuppressiven Tumormikroumgebung und der reduzierten Antitumoraktivität der NK-Zellen bei CTCL-Patienten, stelle ich folgende Hypothese auf: Die durch die Tumormikroumgebung induzierte Unterdrückung der NK-Zellfunktion ist ein entscheidender Faktor für die Progression des CTCLs. Die Rückgewinnung der NK-Zellaktivität kann eine wirksame Behandlungsstrategie für CTCL und Krebserkrankungen im Allgemeinen darstellen.

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist die Rückgewinnung der durch das CTCL beeinträchtigten NK-Zellaktivität, indem die Faktoren, welche die NK-Zellfunktion negativ regulieren, gezielt anvisiert werden. In einem ersten Schritt werden mittels rechnergestützter Einzelzellsequenzierung die NK-Zellen in der Gewebemikroumgebung des CTCLs phänotypisiert. Auf der Suche nach Faktoren und Signalwegen, die die NK-Zellen im CTCL spezifisch verändern, werde ich diesen umfassenden Datensatz mit NK-Zell-Datensätzen aus gesundem Hautgewebe, entzündlichen Hauterkrankungen und soliden Hauttumoren vergleichen.

Alle potentiell interessanten Moleküle werden danach mittels Reverse-Transkriptase-PCR, Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) und Protein-Immunblotting in NK-Zellen von CTCL-Patienten und, als Kontrolle, von Individuen mit oben genannten anderen Leiden validiert. Anzahl und Aktivitätszustand der NK-Zellen werden mit existierenden patientenspezifischen klinischen Daten verglichen, um den Einfluss des Krankheitsstadiums und der Progression zu beurteilen. Danach werde ich die Reversibilität der suppressiven Auswirkung vielversprechender Moleküle auf die Aktivität der NK-Zellen in vitro untersuchen und einen Kombinationstherapieplan zur Behandlung von CTCL in einem syngenen T-Zell-Lymphommodell entwickeln. So kann in vivo überprüft werden, ob die in den ersten zwei Schritten entdeckten Zielmoleküle zur Rettung des Antitumorpotenzials von NK-Zellen und zur Verbesserung des Verlaufs bei CTCL eingesetzt werden können.

Im Erfolgsfall wird dieses Projekt zum besseren Verständnis der Rolle von NK-Zellen bei Pathologie und Behandlung von CTCL, wie auch von entzündlichen Hauterkrankungen und soliden Hauttumoren beitragen. Die Faktoren und Signalwege, die zunächst durch rechnergestützte Analyse identifiziert wurden, und die danach in vitro als reversibel eingestuft und in vivo als wirksam befunden wurden, können als Grundlage für weiterführende Studien zur Prüfung ihrer klinischen Bedeutung dienen.

Der Einsatz neuer Visualisierungstechnologien wird das Verständnis der CAR-T-Zelltherapie fördern

Das Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Hemmung des Tumorwachstums. Die adoptive Zelltherapie ist eine Art der Immuntherapie, bei der die Zellen des eigenen Immunsystems des Patienten entnommen, separat umprogrammiert und dem Körper wieder zugeführt werden, um Tumore ganz gezielt zu bekämpfen.

Genauer gesagt, eine adoptive Zelltherapie, die chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) verwendet hat sich für Menschen mit ausgewählten hämatologischen Malignomen (Krebsarten, die im blutbildenden Gewebe beginnen), die zu Rückfällen neigen oder refraktär sind, als wegweisend erwiesen. CAR-T-Therapien werden zunehmend auch zur Behandlung solider Tumore eingesetzt. Leider sind mit der CAR-T-Zelltherapie erhebliche Toxizitäten verbunden, zumal die präklinischen Instrumente zur Bewertung der CAR-Effizienz und -Sicherheit ungenau, zeitaufwändig und teuer sein können.

Das Ziel dieses TANDEM-Projekts ist es, die Präzision und Sicherheit von gentechnisch veränderten T-Zellen zu erhöhen, indem neue Mikroskopie-Technologien eingesetzt werden, um die Interaktion zwischen der CAR-T-Zelle und der Tumorzelle zu sezieren und zu untersuchen.  Diese Technologien sollen einfach zu implementieren sein, damit sie routinemäßig im klinischen Umfeld eingesetzt werden können. Sie werden wiederum Aufschluss darüber geben, ob die Therapie wirksam ist oder zu Toxizität führt. Im Erfolgsfall wird dieses neue bildgebende Verfahren sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität der Patienten während der CAR-T-Behandlung von hämatologischen Malignomen verbessern.

Entwicklung von KI-Systemen zur Unterstützung bei der Stadieneinteilung und Behandlung von Blasenkrebspatienten

Blasenkrebs (BK) wird in der Regel entweder als oberflächlich oder invasiv eingestuft. Wie bei allen Krebsarten muss der Tumor eingestuft werden, um eine korrekte Prognose zu erstellen und eine geeignete Behandlungsmethode zu wählen. Derzeit hängt die Einstufung von Blasentumoren davon ab, wie tief der Tumor in die Blasenwand eingedrungen ist. Jüngste Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass dies möglicherweise nicht die biologisch relevantesten Merkmale der verschiedenen Formen der Krankheit widerspiegelt. Ziel dieser Zusammenarbeit ist es, das biologische Verhalten von Blasenkrebs auf molekularer und zellulärer Ebene besser zu verstehen, um den Entscheidungsprozess für eine effektive Behandlung zu optimieren. Dieser Entscheidungsprozess ist zeitkritisch, da die Behandlung spätestens zwei Wochen nach der Biopsie beginnen muss.

Das Staging-Verfahren selbst muss unbedingt optimiert werden, da die Genauigkeit an diesem Punkt einen erheblichen Einfluss auf die Wahl der Therapie und die Lebensqualität des Patienten hat. Sowohl eine Über- als auch eine Unterbehandlung von Krebserkrankungen kann ernsthafte Probleme hervorrufen.

Das Hauptziel des TANDEM-Projekts ist die Erforschung der biologischen Natur vom BK durch eine Reihe fortschrittlicher molekularer Hochdurchsatztechniken (Genomik, Transkriptomik, Epigenetik) in Kombination mit der Überwachung der funktionellen Reaktionen auf verschiedene Therapien. Auf dieser Grundlage wird ein Atlas von Tumorzelltypen und Empfindlichkeiten erstellt, der es den Forschern ermöglicht, einen KI-Rahmen zu entwickeln, der die Entscheidungen bei der Behandlung von BK-Patienten besser unterstützen soll. Die Mitarbeiter kombinieren verschiedene Analysemethoden, um sowohl den Tumor als auch das umliegende Gewebe (Tumormikroumgebung) zu beleuchten und die Reaktion des BK auf chemische Hemmstoffe in vitro zu untersuchen. Ziel ist es, eine genauere Plattform für die Diagnose und Einstufung von BK zu schaffen, damit die Ärzte die Patienten mit der wirksamsten Behandlung versorgen können.

Entwicklung einer neuen Therapie für Patienten mit resistentem Darmkrebs

Kolorektales Karzinom (KK) ist die zweithäufigste Krebserkrankung und weltweit für die krebsbedingten Todesfälle bei Männern und Frauen verantwortlich. Obwohl sich die therapeutischen Möglichkeiten verbessert haben, darunter die vielversprechende Einführung von Immuntherapien, profitiert nur ein Bruchteil der Patienten von den derzeitigen Behandlungen oder spricht sogar darauf an. So kommt die Checkpoint-Inhibitor-Therapie bisher nur 5 % der KK-Patienten zugute. Diese Kollaboration zielt darauf ab, dringend benötigte neue Therapieoptionen zu entwickeln, insbesondere solche, die an den einzelnen Patienten angepasst sind, um eine höhere Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten.  Ihr Ziel ist eine Verbesserung der Lebensqualität und der Prognose für KK-Patienten.

Es hat sich gezeigt, dass Patienten, die an KK erkrankt sind, eine veränderte Zusammensetzung der Darmmikrobiota aufweisen, die zur Krebsentstehung, zur Therapieresistenz und zur erhöhten Toxizität der derzeit verwendeten Krebsbehandlungen beitragen kann. Vielversprechende Daten zeigen nun, dass bestimmte Bakterien in der Lage sind, die antitumorale Immunantwort zu modulieren und daher als potenzielle Therapeutika oder Adjuvantien für neue Therapien dienen könnten. Weitere neue Studien haben einen Zusammenhang zwischen einem höheren Gehalt an intratumoralen Eosinophilen (einer Art von weißen Blutkörperchen mit spezialisierter Immunfunktion) und einer günstigen Prognose hergestellt. Die Eosinophilenspiegel korrelieren mit einer verbesserten Überlebensrate von Darmkrebs-Patienten. 

Das strategische Ziel dieses Projekts ist es, das Mikrobiom des Patienten und seine Interaktion mit den Eosinophilen besser zu verstehen, um ihre potenzielle Rolle als molekulare Biomarker zu erforschen, die den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können. Letztendlich könnte dies zu einer personalisierten Mikrobiom-basierten Präzisionsmedizin für KK-Patienten führen.

Transfer von CD4-T-Zellen mit modifiziertem TCR zur Optimierung der Krebsimmuntherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Es handelt sich um ein hochgradig translationales Projekt, das darauf abzielt, die tumoriziden Eigenschaften von CD4+-T-Zellen zu nutzen, um Krebsimmuntherapien zu optimieren. Das Projekt beinhaltet die präklinische Validierung von CD4-T-Zellen mit modifiziertem TCR und den Aufbau einer Phase 1 klinischen Studie für rezidivierende und refraktäre solide Tumoren in Erwachsenen- und Kinderkohorten.

Befragung von KrebspatientInnen zu ihren Erfahrungen mit der Pflege in der Schweiz

Zur Bewertung der Pflegequalität und um festzustellen, inwieweit das Gesundheitssystem den Bedürfnissen der Patienten gerecht wird, ist es entscheidend, Sichtweisen und Pflegeerfahrungen von Patienten und Patientinnen zu evaluieren. Ganz besonders wichtig ist dies im Bereich der Pflege von Personen, die an Krebs leiden, da sie vielfältige Unterstützungsbedürfnisse aufweisen, die vom aktuellen Gesundheitssystem oft nicht abgedeckt werden. Neben den direkten Auswirkungen von Krankheit und Behandlung auf die Gesundheit kann eine Krebserkrankung für Betroffene und ihre Angehörigen auch gravierende psychosoziale Folgen haben; dazu gehören nicht zuletzt auch finanzielle Konsequenzen.

Im Jahr 2018 haben wir die SCAPE-1 (Swiss Cancer Patient Experiences) Studie durchgeführt: Personen, die wegen einer der sechs häufigsten Krebsarten in einem von vier Westschweizer Spitälern in Behandlung waren, wurden zu ihren Erfahrungen mit der onkologischen Gesundheitsversorgung befragt. Im Jahr 2021 haben wir die Befragung unter dem Namen SCAPE-2 wiederholt. Dabei wurde die Studie auf Personen mit einer beliebigen Art von Krebs ausgeweitet und in denselben vier Westschweizer Spitälern sowie zusätzlich in vier Spitälern der deutschsprachigen Schweiz durchgeführt. Der Fragebogen beinhaltete unter anderem Fragen zur emotionalen Unterstützung, zu Information und Kommunikation, zur Entscheidungsfindung bezüglich der Behandlung, sowie zur stationären und ambulanten Versorgung. Ausserdem wurde dem Fragebogen ein Abschnitt zu den Auswirkungen der Corona-Pandemie auf Versorgung und Patienten beigefügt.

Die Ergebnisse der Studie werden aufzeigen, wie Patienten und Patientinnen die onkologische Versorgung erleben und ob diese Erfahrungen je nach Sprache und Spital unterschiedlich ausfallen. Diese Erkenntnisse werden zudem der Entwicklung und Umsetzung von lokalen und nationalen Interventionen dienen, die zum Ziel haben, die onkologische Betreuung zu verbessern, indem sie Aspekte, die für die Patienten weniger klar erfassbar sind, identifizieren.

Die SCAPE-2 Studie wurde ursprünglich durch die Krebsforschung Schweiz finanziert. Dank der zusätzlichen Unterstützung der ISREC Stiftung können die im Rahmen der SCAPE-2 Studie gesammelten Daten nun einer gründlichen Analyse unterzogen und in Publikationen sowie bei Präsentationen an Konferenzen und Seminaren verwertet werden.