Ce « fonds affecté en recherche clinique » a été attribué au Dr Sacha Rothschild (Hôpital universitaire de Bâle) en décembre 2020 pour une durée de 3 ans.
Mécanismes et ciblage thérapeutique de la voie de signalisation neuronale associée au NMDAR et favorisant la pathogenèse du cancer du sein
Cette « bourse ISREC » a été attribuée à Simge Yücel en novembre 2020 pour une durée de 4 ans. Simge Yücel effectue ses travaux dans les laboratoires des Professeurs Douglas Hanahan et Michele De Palma EPFL/SV/ISREC.
Pour son travail de doctorat, Simge Yücel rejoint le groupe de recherche du Prof. Hanahan, dont le laboratoire est situé dans le bâtiment de recherche translationnelle sur le cancer AGORA. Elle effectuera ses travaux sous la supervision conjointe des professeurs Douglas Hanahan et Michele De Palma, ce dernier travaillant également à AGORA.
Ses travaux de recherche se concentreront sur l’élucidation des mécanismes pathogènes du cancer du sein et sur l’exploration de stratégies thérapeutiques innovantes. Elle étudiera en particulier une voie de signalisation neuronale centrée sur le récepteur NMDA (NMDAR). Le laboratoire Hanahan a démontré que cette voie est détournée par les cellules cancéreuses afin de favoriser l’invasion et la métastase, ces dernières étant les caractéristiques de la malignité responsables de la mortalité par cancer. Le rôle du NMDAR dans la pathogenèse du cancer a été découvert et décrit en 2013 (Li & Hanahan, Cell), puis caractérisé plus en détail en 2018 (Li, Zeng et al., Cancer Cell), principalement dans le cancer du pancréas.
En 2019, le rôle de la signalisation liée au NMDAR dans le cancer du sein métastasé au niveau du cerveau a été établi et décrit dans un article majeur de la revue Nature (Zeng et al.). Des données non publiées du laboratoire du Prof. Hanahan suggèrent que le NMDAR peut également être détourné dans certaines tumeurs primaires du sein et dans les métastases vers d’autres sites. Simge Yücel se servira de modèles murins du cancer du sein et de l’analyse de biopsies de cancers du sein humains pour poursuivre les axes de recherche suivants :
Axe 1
Quels sont les effets d’une ablation génétique conditionnelle et spécifique aux cellules cancéreuses de la sous-unité de signalisation clé du NMDAR (GluN2B) sur le développement et la progression létale de tumeurs invasives primaires et métastatiques du poumon dans le modèle murin MMTV-PymT du cancer du sein ? (La publication de 2013 dans la revue Cell prouve que le NMDAR est activé dans ce modèle.) D’autres modèles, dont le modèle transgénique du cancer du sein triple négatif C3Tag, pourront également être utilisés. Il est prévu d’évaluer non seulement l’invasion et la métastase, mais aussi les effets sur le micro-environnement tumoral, en faisant usage d’une panoplie de technologies ‘-omiques’ histopathologiques, cellulaires et moléculaires sophistiquées, y compris le séquençage d’ARN monocellulaire.
Axe 2
Dans le même ordre d’idées, Simge Yücel évaluera les effets d’une délétion conditionnelle et spécifique au cancer d’effecteurs du NMDAR situés en aval (décrits dans l’étude publiée en 2018 dans Cancer Cell), notamment le facteur de transcription HSF1 et le régulateur de la traduction FMRP. Elle utilisera des lignées cellulaires modifiées de cancer du sein, soit en culture, soit en tant que tumeurs transplantées, dans le but d’étudier plus en détail ces effecteurs et d’identifier les gènes clés parmi les innombrables gènes régulés par chacun d’entre eux.
Axe 3
Elle travaillera avec des collaborateurs à Lund, en Suède, et à Berne pour évaluer les microarrays tissulaires de cancer du sein quant à l’expression de composantes de la voie de signalisation du NMDAR, et tout particulièrement l’activité diagnostique de signalisation, telle que révélée par l’immunomarquage de la sous-unité GluN2B phosphorylée. Elle cherchera des corrélations avec les sous-types histologiques et moléculaires du cancer du sein humain, ainsi que des facteurs liés à un mauvais pronostic de survie. Elle étudiera tant les tumeurs primaires du sein que les métastases dans d’autres organes tels que le poumon, le foie et les os. Elle formulera des hypothèses qu’elle mettra à l’épreuve dans les modèles murins de cancer du sein appropriés.
Axe 4
Simge Yücel explorera des stratégies de ciblage thérapeutique guidées par les mécanismes. Le but est d’entraver l’invasion et les métastases en inhibant pharmacologiquement soit la signalisation du NMDAR, soit les effecteurs en aval génétiquement validés et faisant partie de son programme d’accroissement de la malignité. Elle testera des combinaisons rationnelles avec des médicaments perturbant d’autres voies clés de progression des tumeurs, ou modulant le système immunitaire de manière à augmenter l’efficacité de l’immunothérapie.
Ces axes de recherche sont susceptibles de révéler de nouvelles opportunités, qui seront ensuite intégrées dans la recherche.
Références
- Li, L., & Hanahan, D. (2013). Hijacking the neuronal NMDAR signaling circuit to promote tumor growth and invasion. Cell. 153: 86-100.
- Li, L., Zeng, Q., Bhutkar, A., Galvan, J., Karamitopoulou, E., Noordermeer, D., Peng, M.W., Piersgilli, A., Perren, A., Zlobec, I., Robinson, H., Iruela-Arispe, M.L., & Hanahan D. (2018) GKAP acts as a genetic modulator of NMDAR signaling to govern invasive tumor growth. Cancer Cell, 33: 736-751.
- Zeng, Q., Michael, I.P., Zhang, P. Saghafini, S., Knott, G., Jiao, W., Brian D. McCabe, B.D., José A. Galván, J.A., Robinson, H.P.C., Zlobec, I., Ciriello, G., and Hanahan, D. (2019). Synaptic proximity enables NMDAR signaling to promote brain metastasis. Nature, 573: 526-531.
Profilage transcriptomique et phénotypique des globules blancs sanguins dans le cancer du sein
Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Curzio Rüegg (Université de Fribourg) en octobre 2020 pour une durée de 4 ans.
En dépit d’une importante amélioration de la prise en charge du cancer du sein, environ un quart des patientes atteintes meurent encore de cette maladie en raison de la formation de métastases. Afin de réduire cette mortalité, il est crucial d’effectuer un diagnostic le plus tôt possible, et de prévenir ou de traiter efficacement les métastases. Des études issues de nos recherches démontrent que la présence du cancer du sein modifie des caractéristiques phénotypiques et transcriptomiques quantifiables des globules blancs (leucocytes) circulant dans le sang. Ces résultats suggèrent que ces modifications des leucocytes circulant dans le sang pourraient être exploitées pour révéler la présence d’un cancer du sein primaire (dépistage) ou en rechute (surveillance).
Le but du projet proposé est de générer des données supplémentaires pour corroborer ces observations en appliquant de nouvelles approches et technologies (séquençage d’ARN de cellules individuelles et analyse multiparamétrique de la surface cellulaire). Nous prévoyons d’étudier des femmes au moment du premier diagnostic par rapport à des femmes saines, et des patientes au moment de la première rechute après thérapie par rapport à des patientes sans rechute. Les trois sous-types biologiques de cancer (ER+, HER2+, triple négatif) seront examinés. L’étude sera multicentrique dans la région lémanique et coordonnée au CHUV, Lausanne.
Vingt ml de sang seront prélevés pour les analyses de laboratoire suivantes : i) phénotypage des leucocytes par cytométrie en flux ; ii) analyse transcriptome et phénotypage par technique de RNAseq de cellules individuelles, suivis par des analyses bio-informatiques. Les analyses de laboratoire seront effectuées à l’université de Fribourg, le séquençage au Centre des technologies génomiques (LGTF) de l’université de Lausanne et les analyses bio informatiques à l’Institut suisse de bioinformatique (SIB) à Lausanne.
Nous espérons ainsi valider nos observations préliminaires à plus grande résolution et identifier des biomarqueurs candidats (cellules, phénotypes, expression des gènes) et des combinaisons associés à un cancer du sein primaire ou à la première récidive.
Cette étude fait partie d’un objectif à long terme de développement d’un test sanguin de dépistage du cancer et d’un test sanguin de surveillance pour la détection précoce des rechutes. Les implications pratiques de ces tests sont potentiellement énormes : ils pourraient contribuer à changer la manière dont les femmes sont dépistées et les patientes suivies, et sont susceptibles d’avoir un impact réel sur la qualité de vie des femmes en général (dépistage) et des patientes atteintes d’un cancer du sein (surveillance). D’un point de vue clinique, le test de surveillance représenterait pour les oncologues un nouvel outil précieux pour l’orientation des choix thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du sein.
Ce « fonds affecté » provenant d’une donation de la Fondation Biltema, a été attribué au Prof. Jean Bourhis (CHUV) en juin 2020 pour une durée de 2 ans et demi.
Développement d’un nouveau vaccin pour les cancers solides métastatiques à base de lymphocytes B
Ce fonds affecté en immunothérapie a été accordé en septembre 2020. Il a été attribué au groupe de recherche de la Prof. Lana Kandalaft (Département d’oncologie UNIL/CHUV).
Il est aujourd’hui bien établi que le système immunitaire joue un rôle crucial dans le contrôle de la croissance des tumeurs. Les résultats remarquables obtenus ces dernières années avec l’arrivée des immunothérapies et des inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) ont révolutionné le domaine de l’oncologie et ont radicalement modifié le scénario thérapeutique pour de nombreux types de tumeurs. Le vaccin contre le cancer, l’une des immunothérapies anticancéreuses disponibles aujourd’hui, est basé sur l’utilisation thérapeutique d’un type spécifique de cellules immunitaires, appelées cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Le rôle physiologique principal de ces cellules est d’intercepter et de reconnaître les antigènes, éléments étrangers et associés à un agent pathogène, et d’initier ensuite une réponse immunitaire visant à éliminer de l’hôte la menace originale portant l’antigène. Étant donné le rôle essentiel joué par les CPA dans l’orchestration des réponses immunitaires, il n’est pas surprenant que ce type de cellules ait été utilisé depuis les débuts de l’immunothérapie moderne dans la lutte contre le cancer.
Les approches canoniques reposent jusqu’à présent sur l’utilisation d’un type spécial de CPA appelé cellules dendritiques (CD), longtemps considérées comme les CPA les plus actives dans le corps humain. Cependant, bien que les vaccins thérapeutiques à base de CD soient considérés comme sûrs et soient associés à des effets secondaires très légers, ils ont jusqu’à présent affiché une efficacité thérapeutique limitée. De nombreuses études suggèrent maintenant qu’un second type de CPA, appelées lymphocytes B, représente une alternative valable pourvue de plusieurs avantages : il est possible d’obtenir ces cellules en grandes quantités à partir du corps humain et de les manipuler, alors qu’au niveau des vaccins à base de CD la disponibilité des cellules constitue souvent un facteur limitant. Contrairement aux CD, les lymphocytes B sont d’autre part résistants à l’inhibition fonctionnelle induite par des facteurs produits par la tumeur ; un aspect supplémentaire limitant fréquemment l’efficacité thérapeutique des CD. Plusieurs études antérieures ont démontré que les lymphocytes B sont effectivement capables d’induire une réponse immunitaire puissante et spécifique au cancer.
Au vu de ces preuves collectives, notre projet se concentre sur le développement d’un nouveau vaccin thérapeutique contre le cancer, basé sur les lymphocytes B. L’un des premiers objectifs est de modifier ces cellules de manière à ce qu’elles expriment des récepteurs spécifiques favorisant leur accumulation au site de la tumeur après injection dans le patient. Cette étape améliore leur efficacité contre les cibles tumorales et permet de limiter les effets secondaires et l’impact systémique. Dans un deuxième temps, nous testerons notre formulation de vaccin à base de lymphocytes B en combinaison avec des inhibiteurs de blocage de points de contrôle (checkpoint blockade), une autre immunothérapie prometteuse, présentant un mode d’action différent et complémentaire. Le blocage des points de contrôle fait référence à des voies spécifiques normalement développées par les tumeurs. Ces voies inhibent les activités des lymphocytes T, exerçant ainsi une sorte de « rupture » sur la fonction du système immunitaire et les propriétés anticancéreuses. Ainsi, la combinaison de ces deux thérapies constitue une option thérapeutique potentiellement intéressante : les lymphocytes B activeraient le système immunitaire (plus spécifiquement les lymphocytes T) contre les cibles tumorales, tandis que l’inhibition des blocages de points de contrôle supprimerait les « ruptures » qui entravent la fonction des lymphocytes T, libérant ainsi le véritable potentiel anticancéreux de ces cellules.
L’infrastructure pour études translationnelles disponible au Centre Hospitalier Universitaire de Lausanne et à la branche lausannoise de l’Institut Ludwig nous permettra ensuite d’aborder la dernière partie de ce projet : dans un contexte de bonnes pratiques de fabrication (BPF), nous développerons des protocoles et des tests pour une production efficace de notre formulation finale de lymphocytes B, ce qui permettra son application future dans des études cliniques et des tests sur des patients. Les exigences relatives aux essais de thérapies cellulaires sur les patients (généralement appelées conditions BPF) sont, bien entendu, plus strictes et très différentes des conditions en vigueur dans les laboratoires et les essais sur les animaux. Un travail important est nécessaire pour adapter la production de ces thérapies de manière à répondre à ces exigences. Ainsi, la validation des résultats de ce projet dans un contexte de BPF ouvrira la voie à de futures études translationnelles chez les patients atteints de cancers, et contribuera potentiellement à faire progresser à la fois le scénario thérapeutique et les résultats cliniques.
Cette « bourse ISREC » a été attribuée à Silvia Podavini en août 2019 pour une durée de 4 ans. Silvia Podavini effectue ses travaux dans le laboratoire de la Professeure Margot Thome Miazza, UNIL, département de biochimie.
Cette « bourse ISREC » a été attribuée à Andrea Agnoletto en septembre 2019 pour une durée de 4 ans. Andrea Agnoletto effectue ses travaux dans les laboratoires de la Professeure Cathrin Brisken EPFL/SV/ISREC.