Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. David Gfeller en juillet 2024 pour une durée d’une année.

Dans l’immunothérapie des cancers, les lymphocytes T jouent un rôle essentiel, car ils sont capables de cibler et d’attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, ils doivent reconnaître des molécules spécifiques, appelées épitopes, présentes sur les cellules cancéreuses, mais absentes à la surface des cellules saines. De manière à maximiser la probabilité de détecter la grande variété d’épitopes présents dans les patients atteints d’un cancer, différents lymphocytes T sont pourvus de récepteurs différents. Les récepteurs des lymphocytes T aptes à reconnaître les épitopes propres au cancer sont prometteurs pour les applications thérapeutiques, vu qu’il est possible de modifier les lymphocytes T de manière à ce qu’ils expriment ces récepteurs et ensuite d’administrer ces cellules modifiées au patient.  

La technologie actuelle permet de mieux en mieux d’identifier les différents récepteurs des lymphocytes T et les épitopes présents dans les tumeurs. Cependant, il est encore très difficile de déterminer quel lymphocyte T reconnaît quel épitope.

Dans le cadre de notre projet, nous combinerons méthodes expérimentales et informatiques pour caractériser la reconnaissance par les récepteurs des lymphocytes T des épitopes propres au cancer. Nous visons ensuite à développer des modèles basés sur l’intelligence artificielle, qui serviront à analyser d’importantes collections de récepteurs des lymphocytes T issus de patients. Le but sera de sélectionner les plus prometteurs pour une application clinique. Ces résultats viendront compléter les recherches en cours au département d’oncologie et ailleurs. Ils contribueront ainsi à accélérer et à rationaliser les pipelines actuels, afin de prioriser la sélection des récepteurs les mieux adaptés auxthérapies à base de lymphocytes T.  

Biologie du cancer multisystèmes : ciblage de l’interaction entre protéostase intra- et extracellulaire

Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Holger Auner (CHUV) en novembre 2023 pour une durée de 3 ans.

Prof. Holger Auner

Toute cellule humaine doit assembler – et plus tard dégrader – les bonnes protéines au bon moment et dans les bonnes quantités. Pour ce faire, elle doit utiliser et recycler des éléments constitutifs tels que les acides aminés, et mettre à disposition de la machinerie moléculaire de l’énergie pour produire et dégrader les protéines. L’orchestration précise de ces processus représente un défi considérable que les cellules doivent maîtriser en continu, un protéome (l’ensemble des protéines) cellulaire correct étant essentiel au bon fonctionnement des cellules et à la santé des tissus et organes dans lesquels elles résident. Par conséquent, un grand nombre de maladies, souvent associées à l’âge, sont liées à une incapacité des cellules à maintenir le bon équilibre de leur protéome.

Généralement, les cellules cancéreuses croissent et se multiplient plus rapidement que les cellules normales. Elles sont considérées comme particulièrement dépendantes des processus régulant le protéome, puisqu’elles doivent être en mesure de maintenir le rythme élevé de renouvellement des protéines. La perturbation de ces mécanismes constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Elle a déjà conduit à de nouveaux traitements pour certains cancers, dont le myélome multiple, qui est une maladie maligne de la moëlle osseuse. Notre équipe cherche à mieux comprendre les stratégies adoptées par différents cancers pour maintenir leur protéome en bon état, et à trouver des moyens pour cibler ces mécanismes à l’aide de nouveaux médicaments. L’une des molécules qui nous intéressent est la GCN2. Elle régule la manière dont les cellules répondent à un épuisement de leur stock d’acides aminés. Nous cherchons à trouver un moyen de désactiver en toute sécurité la GCN2 dans les cellules cancéreuses, de façon à faire défaillir leur protéome et à les tuer, tout en épargnant les tissus sains. Nous savons que cette approche fonctionne de manière satisfaisante sous conditions expérimentales dans certaines cellules cancéreuses, alors qu’elle n’a pas d’effet dans d’autres. L’un des objectifs de notre projet est d’identifier les caractéristiques rendant les cellules cancéreuses dépendantes de la GCN2, ce qui permettrait d’identifier, avant le traitement, les patients susceptibles de répondre à un traitement avec des médicaments ciblant la GCN2. Pour ce faire, nous nous servons de la biologie des systèmes, d’une approche dite multi-omique, dans laquelle différentes technologies sont appliquées à l’étude de plusieurs processus cellulaires en parallèle (par exemple pour comprendre la manière dont change le métabolisme cellulaire lorsque certains gènes sont activement transcrits et traduits en protéines). Comme bien d’autres chercheurs dans le domaine du cancer, nous pensons qu’une approche holistique à la recherche moléculaire recèle un grand potentiel en ce qui concerne l’identification de vulnérabilités des cellules cancéreuses. Pour découvrir et cibler ces talons d’Achille, nous collaborons avec des collègues œuvrant dans le domaine universitaire ainsi que dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique.  

Ce « fonds affecté » a été attribué au Dr Filipe Martins (EPFL) en février 2024 pour une durée d’une année.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme, avec plus de 6000 nouveaux cas par année en Suisse, et l’incidence continue d’augmenter. Bien que le cancer du sein reste l’une des principales causes de décès liés au cancer1,2, la mortalité due à cette maladie a considérablement diminué au cours des dernières décennies1,2, notamment grâce à la mise en œuvre de programmes de dépistage par mammographie, des améliorations au niveau de la chirurgie et des traitements médicaux plus efficaces.

Environ 40% des patientes atteintes d’un cancer du sein doivent subir une mastectomie3. Une gestion adéquate des conséquences à long terme de cette intervention chirurgicale est donc préconisée, dans le but, d’une part, de limiter les impacts économiques et sociétaux de la morbidité s’y rapportant et, d’autre part, d’améliorer la qualité de vie des survivantes.

Le syndrome du sein fantôme (SSF), pouvant survenir après une mastectomie, est une affection similaire au syndrome du membre fantôme suite à une amputation, caractérisée par une sensation résiduelle associée au tissu mammaire amputé, et accompagnée de douleurs neuropathiques. Bien que l’incidence citée dans la littérature varie, la prévalence du SSF atteint jusqu’à 30% chez les patientes ayant dû subir cette procédure3. En conséquence, 760 femmes sont diagnostiquées chaque année en Suisse. Outre les sensations douloureuses décrites comme étant lancinantes ou brulantes, les patientes peuvent également ressentir d’autres désagréments tels que des picotements, des démangeaisons, des fourmillements, une pression ou des douleurs palpitantes3. En raison du handicap physique et de la détresse émotionnelle qu’il engendre, le SSF pèse considérablement sur la qualité de vie. Certaines études ont démontré que les dépressions, la morbidité psychiatrique et la peur d’une récidive du cancer sont plus prononcées chez les femmes souffrant du SSF3.

Il existe certaines similarités entre le SSF et le syndrome du membre fantôme, notamment en ce qui concerne le moment de leur apparition après l’intervention chirurgicale. Certains indices suggèrent en outre que leurs développements reposent sur la même base neurologique. Les recherches sur le SSF sont encore peu nombreuses et souvent peu concluantes. Cependant, il apparaît de plus en plus clairement que cette affection présente des caractéristiques particulières. Les interventions thérapeutiques pour ce type de douleur font appel à des médicaments oraux, tels que les opiacés et les antidépresseurs, ainsi qu’à des agents topiques. Ces traitements présentent toutefois une efficacité limitée une fois que la douleur chronique s’est installée. De même, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement préventif visant à réduire l’incidence du SSF. Les patientes s’en retrouvent souvent isolées, car la conscience de l’existence du SSF est très limitée en dehors de la communauté médicale spécialisée dans ce domaine. Il est donc urgent de mettre en place une gestion adéquate de ce syndrome.

Dans cette étude, nous visons à adapter au soin des patientes atteintes de SSF la « thérapie miroir », une méthode non invasive couramment utilisée dans le traitement du syndrome du membre fantôme. Cette thérapie, appliquée depuis le milieu du XXe siècle4,5, repose sur l’utilisation d’un miroir pour cacher le membre amputé et en remplacer l’image par le reflet du membre opposé intact. Le cerveau du patient est ainsi trompé par une perception visuelle de deux membres fonctionnels, ce qui suscite un remodelage cortical et un soulagement des douleurs neuropathiques. Des décennies de recherche et l’utilisation de différentes combinaisons de miroirs physiques et de réalité virtuelle ont permis d’améliorer et d’adapter cette thérapie.

Ce projet vise à améliorer la qualité de vie et le niveau de performance des femmes souffrant du SSF grâce à des dispositifs non invasifs et des séances de physiothérapie. L’objectif est d’améliorer le contrôle de la douleur, et de réduire les handicaps liés au SSF ainsi que leurs impacts économiques et sociétaux. Ce projet a débuté il y a un an, mais un financement substantiel est nécessaire pour la poursuite des travaux.

Traitement amélioré du sarcome grâce à un inhibiteur de tyrosine kinase administré en combinaison avec une thérapie à base de lymphocytes T CAR de nouvelle génération

Projet de la Dre Antonia Digklia, Centre hospitalier universitaire vaudois, et de la Dre Melita Irving, Centre hospitalier universitaire vaudois.

Cet investissement a pour but d’aider l’équipe de recherche à produire les données et informations de base nécessaires à l’étude de l’utilisation de l’immunothérapie CAR-T de nouvelle génération dans le traitement du sarcome. La Dre Irving, chercheuse fondamentale spécialisée dans la production de lymphocytes T CAR, et la Dre Digklia, clinicienne travaillant au Centre des sarcomes du CHUV, contribuent à parts égales à ce projet. Dans des essais préliminaires de phase I/II, l’équipe a obtenu des résultats prometteurs suggérant qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase VEGFR (pazopanib) administré en combinaison avec l’inhibiteur de point de contrôle anti-PD-L1 durvalumab pourrait enrayer le développement de sarcomes des tissus mous. Les chercheuses souhaitent combiner un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) avec des thérapies innovantes à base de lymphocytes T CAR pour le traitement de sarcomes. Il s’agit d’un objectif ambitieux, mais il est raisonnable de tester tant les cellules T CAR que les thérapies à base d’inhibiteurs de points de contrôle. L’équipe de recherche espère se servir de l’EphA2, un marqueur de surface cellulaire spécifiquement surexprimé dans les sarcomes, comme cible pour de nouveaux lymphocytes T CAR. Il importe de comparer les biopsies prélevées chez les patients avant et après le traitement à l’inhibiteur de tyrosine kinase, afin d’être en mesure d’identifier les cibles les plus spécifiques pour la production des lymphocytes T CAR. La plupart des données préliminaires sont issues d’études faites avec des cellules de cancers de la prostate. Les fonds accordés ont donc également pour but de permettre à l’équipe de recherche de confirmer l’expression d’EphA2 dans les sarcomes avant et après le traitement ITK, et ainsi donner du poids à l’idée d’utiliser ce marqueur comme cible pour les lymphocytes T CAR.

Ce « fonds affecté », fruit d’une collaboration avec la Fondation Jacqueline de Cérenville et la Fondation Jan Barton Mladota, a été attribué au Dr Francesco Ceppi (CHUV) et à la Prof. Caroline Arber (UNIL/CHUV) en juillet 2023 pour une durée 5 ans.

Introduction

Soutenu par une donation privée de CHF 2,8 millions coordonnée par la Fondation ISREC, le projet FIAMMA (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL THERAPY FOR CHILDREN AND ADULTS WITH RELAPSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA) vise les patients enfants et adultes qui ont subi une rechute après un traitement standard.

 

Mené en étroite collaboration par le PD Dr Francesco Ceppi, médecin associé au sein de l’Unité d’hémato-oncologie pédiatrique du CHUV et la Pre Caroline Arber, médecin associée au Département d’oncologie UNIL CHUV (Services d’immuno-oncologie et d’hématologie), le projet de recherche « FIAMMA » vise à développer une nouvelle immunothérapie cellulaire pour les enfants et les adultes touchés par une leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute après un traitement standard.

 

Ce projet s’inscrit dans la vision de recherche translationnelle du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), de l’Université de Lausanne (UNIL) et du Ludwig Institute for Cancer Research (LICR), et reflète une collaboration étroite entre plusieurs institutions de l’Arc lémanique, réunies au sein du Swiss Cancer Center Léman (SCCL). L’étude a la chance de pouvoir bénéficier des moyens mis à disposition par la plateforme du Département d’oncologie UNIL CHUV, qui jouit d’une reconnaissance mondiale dans la recherche contre le cancer et qui a déjà conduit plusieurs études cliniques prometteuses, visant à proposer de nouveaux traitements d’immunothérapie pour soigner plusieurs types de cancers. Elle associe également les compétences complémentaires de deux spécialistes de l’immunothérapie qui ont déjà mené plusieurs études dans ce domaine.

 

Le projet FIAMMA est financé à hauteur de CHF 2,8 millions par des dons. Il bénéficie du généreux soutien de deux fondations privées lausannoises, la Fondation Jacqueline de Cérenville et la Fondation Jan Baron Mladota, qui contribuent chacune à hauteur de CHF 1,25 million via la Fondation ISREC, qui ajoute elle-même une contribution de CHF 300’000.-. Par l’entremise de son Conseil scientifique, présidé par le Prof. Michael Hall, et de sa directrice scientifique la Prof. Susan Gasser, la Fondation ISREC supervisera le suivi du projet et coordonnera ses étapes de financement sur cinq ans (2023 à 2027).

La leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Avec une incidence de 7 cas par million d’enfants de moins de 15 ans, la leucémie myéloïde aiguë (LMA) constitue le sous-type le plus agressif des leucémies aiguës chez l’enfant.

Malgré des améliorations remarquables au cours des 40 dernières années, des données récentes suggèrent que le traitement standard par chimiothérapie, et par greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans plus de la moitié des cas, échoue chez 30 à 40% des patients nouvellement diagnostiqués.

 

Chez les adultes, la LMA est la leucémie aiguë la plus fréquente, avec en moyenne 5 nouveau cas par année pour 100’000 habitants en Europe. Les résultats des traitements standards (chimiothérapie intense en combinaison, si possible, avec des médicaments ciblés personnalisés, et avec une greffe de CSH) sont similaires à ceux obtenus chez les enfants. Le pronostic des patients atteints de LMA en rechute après greffe de CSH, ou réfractaires aux chimiothérapies intenses, reste extrêmement défavorable et le développement de nouvelles thérapies pour ce groupe de patients est un besoin médical qui n’a pas été satisfait jusqu’ici.

 

« Avec notre projet FIAMMA, nous visons cette population de patients pédiatriques et adultes souvent négligée dans le domaine de la recherche médicale. Pour ce faire, nous proposons d’évaluer une nouvelle approche immunothérapeutique à base de lymphocytes T qui sont équipés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR). Le CAR confère aux lymphocytes T la capacité de directement reconnaître les cellules leucémiques ciblées et de les détruire. Ce traitement novateur a un potentiel curatif », commente la Pre Caroline Arber.

Comment fonctionne l’immunothérapie par lymphocytes CAR-T ?

L’immunothérapie par lymphocytes CAR-T constitue une avancée thérapeutique innovante et une nouvelle source d’espoir pour soigner certains types de cancers. Des traitements CAR-T commerciaux ont déjà été introduits au CHUV par le Service d’immuno-oncologie pour les leucémies lymphoblastiques aigues (LLA), certains lymphomes agressifs et le myélome multiple. Le traitement par CAR-T permet d’utiliser le système immunitaire d’une personne pour lutter contre le cancer. Il est caractérisé par un spectre d’effets secondaires différents à court terme, comparé aux traitements standards qui peuvent produire des séquelles à plus long terme.

 

« En Suisse, il n’existe actuellement aucune étude clinique ni produit commercial à base de cellules CAR-T pour les leucémies myéloïdes aigues, et les études sur le plan international aux États-Unis ou en Chine ne sont qu’en phase précoce. Si nous ne développons pas notre propre étude académique, nous n’aurons donc pas d’approche similaire disponible en Suisse pour le traitement des LMA en rechute à moyen terme », explique le Dr Francesco Ceppi.

 

Le CHUV possède toute l’infrastructure nécessaire à disposition pour la fabrication de produits CAR-T dans le cadre d’une étude clinique académique. Les patients éligibles pour l’étude FIAMMA – 6 adultes et 6 enfants – pourront être recrutés aussi bien dans toute la Suisse qu’à l’étranger, vu la nature unique du projet proposé.

Les étapes du projet

La première étape consistera à finaliser les études précliniques dans le laboratoire de recherche de la Pre Arber pour documenter le bon fonctionnement du nouveau produit CAR-T dirigé contre la LMA. En étroite collaboration avec le Centre de Thérapies Expérimentales du Département d’oncologie UNIL CHUV, la deuxième étape aura pour but d’optimiser le processus de fabrication et la production du vecteur viral clinique pour exprimer le CAR à la surface des lymphocytes T.

 

Ensuite, une étape importante du projet visera à développer le protocole de recherche clinique. Il sera soumis pour approbation à l’Institut Suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) et à la Commission cantonale d’éthique de la recherche sur l’être humain (CER-VD). Lorsque les deux instances donneront leur feu vert, l’essai clinique de phase I pourra ainsi débuter au CHUV, idéalement autour de la fin 2024 ou du début 2025.

 

Le recrutement des patients s’effectuera principalement en Suisse mais aussi dans les pays voisins, où ceux-ci n’ont pas accès à des études similaires. Les chercheurs estiment la durée de recrutement et d’administration des traitements à environ 24 mois. Des analyses approfondies sur le fonctionnement de ce nouveau traitement avec des études corrélatives sur des échantillons qui seront prélevés durant et après le traitement de chaque patient seront également réalisées. Ces études permettront de comprendre les paramètres biologiques associés à cette nouvelle stratégie thérapeutique.

Communiqué de presse

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Chantal Pauli (Universität Spital Zürich) en juin 2022 pour une durée de 2 ans.

Les protéines RAS figurent parmi les éléments les plus importants de la voie de signalisation MAPK, une cascade de signalisation impliquée dans la croissance et la survie des cellules. Les gènes RAS modifiés (HRAS, KRAS et NRAS) représentent la famille de gènes la plus fréquemment mutée dans les cancers humains, KRAS étant responsable du développement d’environ 35% des adénocarcinomes pulmonaires, jusqu’à 50% des cancers colorectaux et même jusqu’à 95% des cancers du pancréas. Malgré d’importants efforts de recherche, l’inhibition efficace de KRAS muté demeure un obstacle majeur dans la lutte contre le cancer. Le développement récent de médicaments spécifiques à la mutation KRASG12C a permis de caractériser en partie ce variant particulier, mais le succès clinique de ces substances reste très limité, et de premières mutations conduisant à des résistances ont déjà été signalées. Vu que les efforts visant à inhiber KRAS n’ont pas porté de fruits, les travaux de recherche se concentrent maintenant sur l’inhibition de MEK1/2, un régulateur situé en aval de la voie de signalisation MAPK. Cependant, les mécanismes de résistance vont en augmentant, et la notion d’invincibilité des tumeurs présentant une mutation au niveau de KRAS persiste. Il est donc impératif de développer de nouvelles stratégies pour identifier les vulnérabilités des cancers. 

A l’heure de la médecine de précision, tant les cliniciens que les patients dépendent de l’identification d’options de traitement additionnelles et du développement de stratégies permettant de confirmer l’efficacité thérapeutique. Le groupe de recherche en pathologie fonctionnelle des tumeurs, dirigé par la Prof. Dr. med. Chantal Pauli et situé dans le département de pathologie et de pathologie moléculaire de l’Hôpital universitaire de Zurich, a développé une plateforme intégrant les caractéristiques génétiques de tumeurs individuelles de patients et les tests fonctionnels d’organoïdes tumoraux dérivés de patients. L’objectif global est d’identifier des stratégies thérapeutiques efficaces pour chaque patient, en procédant à un criblage de médicaments anticancéreux. Cette approche a conduit à l’identification d’une nouvelle combinaison synergique de médicaments, dont un inhibiteur de MEK et un analogue de la purine. Chose intéressante, cette synergie n’a pas pu être détectée dans tous les organoïdes tumoraux, mais était limitée à ceux présentant une mutation au niveau de la voie de signalisation MAPK.

Ce projet examinera en outre le potentiel thérapeutique de cette combinaison médicamenteuse dans une cohorte plus importante d’organoïdes tumoraux dérivés de patients, et aidera à comprendre les caractéristiques génétiques liées à la vulnérabilité observée dans certaines tumeurs. Vu l’apparition progressive de mécanismes de résistance contre KRASG12C, nous prévoyons de tester si notre combinaison est en mesure de contourner les mécanismes de résistance et d’influer sur la viabilité des tumeurs. Enfin, nous chercherons d’une part à identifier les patients pouvant bénéficier de cette combinaison synergique de médicaments, et d’autre part à élucider les mécanismes de sensibilité ou résistance des patients aux médicaments. 

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Camilla Jandus (Université de Genève ) et au Prof. Grégory Verdeil (Université de Lausanne) en avril 2022 pour une durée de 2 ans.

Au niveau mondial, le cancer de la vessie (CV) est un problème de santé publique considérable, tant en termes de prévalence et de mortalité que de gestion clinique et de coûts. Pour la plupart des patients, à savoir environ 70%, la maladie est détectée à la surface de la vessie, à l’état de CV non invasif sur le plan musculaire (NMIBC). Depuis de nombreuses années, ce cancer est traité par instillation de BCG et par résection de la tumeur. Ce traitement est efficace, mais la plupart des patients subissent une récurrence de la tumeur et doivent se soumettre à plusieurs cycles de traitement au fil des ans. La maladie peut également évoluer vers un CV invasif sur le plan musculaire (MIBC, 30%). Le traitement consiste alors en une chimiothérapie et une ablation de la vessie (cystectomie). Malgré ce traitement radical, la survie est faible et la moitié des patients ne survivent pas au-delà de cinq ans. Lorsque la maladie est métastatique, la survie ne dépasse pas 15 mois. Ces dernières années, l’immense succès de l’immunothérapie a également permis d’améliorer le traitement du MIBC en restaurant la capacité du système immunitaire à combattre la maladie. 20 à 30% des patients traités avec des anticorps bloquant la voie de signalisation PD-1/PD-L1 répondent au traitement, mais le taux de réussite est plus faible que pour d’autres types de cancer. Afin d’être en mesure d’améliorer la stratégie thérapeutique et de trouver de nouveaux traitements immunothérapeutiques, il est donc indispensable de comprendre pourquoi de nombreux patients ne répondent pas au traitement.

Nous projetons donc de combiner l’expertise de nos deux groupes de recherche, dans le but de déchiffrer les mécanismes moléculaires activant la récurrence et la progression du cancer. Nous effectuerons des études avec des échantillons de patients ainsi qu’avec un modèle murin génétiquement modifié (MMGM) du CV récapitulant les stades de la progression du CV humain. En vue d’essais cliniques de phase 1 et 2 visant à améliorer la survie des patients, nous investiguerons et validerons également dans ce MMGM de nouveaux axes thérapeutiques et des biomarqueurs.

Des études génétiques préliminaires effectuées sur des tissus de tumeurs primaires et récurrentes issus d’une cohorte de 12 patients atteints d’un CV ont conduit à la découverte d’une signature génétique associée à la progression et la récurrence du CV. Dans notre étude, nous concentrerons notre attention sur deux voies de signalisation appartenant à cette signature et susceptibles d’être ciblées pour améliorer le contrôle et l’élimination de la tumeur. Nous avons pu démontrer, dans une cohorte plus importante de 36 patients, que ces deux voies de signalisation sont plus prononcées dans les tumeurs récurrentes que celles non récurrentes. Cette même signature a également été détectée dans le stade progressif de notre MMGM, ce qui confirme la pertinence clinique de ce modèle. Sur la base de ces résultats, nous formulons l’hypothèse de l’existence d’une interaction entre les cellules immunitaires et tumorales du CV, impliquant les gènes étudiés ainsi que leur régulation, et pouvant servir de cible thérapeutique. 

Objectif 1

Par conséquent, le premier objectif de ce projet est de valider dans des échantillons de CV primaire issus de patients ainsi que dans notre modèle murin (coupes de tumeurs, tissus tumoral frais) la signature génétique de progression et récurrence au niveau protéinique. Cette étape nous permettra d’identifier les types de cellules (cellules tumorales, stromales, immunitaires (myéloïdes et lymphoïdes)) exprimant les gènes candidats.

Objectif 2

Notre deuxième objectif est d’inactiver nos gènes cibles ou leurs ligands dans chaque type de cellule. Nous observerons in vitro le comportement de cellules immunitaires génétiquement modifiées humaines et murines (phénotype, sécrétion de cytokines, stade de différenciation, plasticité) ainsi que celui de cellules tumorales de CV (survie, invasion, migration, formation de colonies, transition épithélio-mésenchymale). Nous évaluerons la survie des animaux, la progression in vivo et la composition du micro-environnement de tumeurs établies par instillation intravésicale de cellules de CV de type sauvage ou génétiquement modifiées. Nous étudierons également la dynamique de la croissance et la propagation des tumeurs dans les souris de type sauvage et génétiquement modifiées, ainsi que la survie des animaux et la composition du micro-environnement tumoral.

Objectif 3

Enfin, nous effectuerons des études précliniques avec des anticorps bloquants, de petites molécules ou des miARN mimétiques dans notre modèle murin de CV, afin de déterminer comment ces traitements influencent la progression tumorale et la réponse immunitaire contre la tumeur. Dans l’ensemble, nous espérons identifier de nouvelles voies de signalisation susceptibles d’être ciblées, afin d’augmenter nos connaissances à ce sujet et d’améliorer les stratégies de traitement pour les patients atteints d’un cancer de la vessie récurrent et avancé.

 

 

Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Davide Rossi (Università della Svizzera italiana – Institute of Oncology Research IOR) en mars 2022 pour une durée de 3 ans.

Les patients atteints d’un lymphome ne répondant pas au traitement ont un mauvais pronostic. Chaque année, plus de 1100 patients en Suisse meurent d’une leucémie ou d’un lymphome. Un lymphome peut se développer lorsque l’ADN contenu dans un lymphocyte est modifié de telle manière que cette cellule ne répond plus aux signaux censés la contrôler. Pour se développer et se propager, le lymphome détourne les cellules inflammatoires normales afin d’obtenir protection et soins, tout en trompant ces cellules en se soustrayant à leur attaque. L’inflammation peut être liée à l’âge et favoriser des phénomènes tels que l’hématopoïèse clonale, ou être entretenue par des infections chroniques de la cellule lymphomateuse elle-même.

Les nouvelles stratégies de traitement du lymphome reposent sur une combinaison d’approches ciblant à la fois les cellules tumorales et l’environnement hôte de soutien, à savoir i) la réparation du système opérationnel propre aux cellules du lymphome moyennant de petites molécules qui identifient précisément et attaquent les facteurs ayant conduits à la défaillance du système ; et ii) le rétablissement de la fonction normale des cellules inflammatoires, donc la transformation des cellules alimentant le lymphome en cellules prédatrices du lymphome. Ces expériences nous permettront également de comprendre comment l’inflammation liée à l’âge facilite le développement du lymphome. Nous visons à déterminer comment le vieillissement des fonctions immunitaires normales (conçues pour provoquer l’inflammation) module la tumeur et le système immunitaire environnant. La résolution à l’échelle de la cellule unique nous permet désormais de suivre le vieillissement des cellules du système immunitaire (localement et globalement) et de le mettre en relation avec le comportement des cellules cancéreuses.  Ces connaissances nous serviront à développer des stratégies pour impliquer le compartiment immunitaire sain dans la lutte contre la tumeur ; stratégies particulièrement intéressantes compte tenu du fait qu’avec l’avènement de nombreuses approches immunothérapeutiques, l’accent est de plus en plus mis sur l’efficacité des médicaments par rapport aux réponses immunitaires ou à l’état (épuisement) de la réponse antitumorale.  

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Johanna Joyce (Université de Lausanne – département d’oncologie) en janvier 2021.

Le développement de métastases reste malheureusement la principale cause de décès chez les patients atteints de cancer. Parmi tous les cancers métastatiques, ceux qui envahissent le cerveau représentent un défi thérapeutique particulièrement difficile à relever. En effet, les métastases cérébrales (BrM, brain metastasis) sont très souvent dues à des mélanomes, des cancers du poumon et du sein. Bien que des progrès considérables aient été réalisés dans le traitement de ces cancers au niveau de leur site primaire, on observe néanmoins une forte augmentation de la mortalité chez les patients qui développent des BrM. Cela est dû en partie à nos connaissances limitées sur le micro-environnement (TME, tumor microenvironnement) des tumeurs BrM, avec pour conséquence directe une déficience en matière d’options de traitements cliniques.

Alors que l’importance des cellules immunitaires et stromales du TME dans la création d’un environnement favorable à la croissance des tumeurs est bien établie, on en sait beaucoup moins sur la complexité de ces interactions pendant les métastases. Cela est particulièrement le cas pour les métastases cérébrales, car les propriétés uniques du cerveau créent un environnement très différent de celui des autres organes. En analysant de manière exhaustive le TME dans divers échantillons de patients atteints de tumeurs cérébrales, nous avons récemment identifié les neutrophiles, la population de globules blancs la plus nombreuse chez l’homme, comme étant parmi les cellules immunitaires les plus abondantes infiltrant spécifiquement la BrM.

Le but de ce projet, porté par la Prof. Johanna Joyce (Département d’oncologie UNIL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne), est de découvrir comment les neutrophiles peuvent contribuer fonctionnellement à la colonisation et à la croissance métastatique des cellules cancéreuses dans le cerveau. Il représente la première étude approfondie des phénotypes et des fonctions des neutrophiles chez les patients atteints de BrM et sur des modèles précliniques.

La stratégie expérimentale rigoureuse et intégrée élaborée par le laboratoire Joyce, comprenant à la fois des modèles de souris et des analyses de tissus humains, fournira la première vision globale sur la façon dont les neutrophiles peuvent réguler la progression métastatique vers le cerveau. Les neutrophiles ont généralement été associés à un mauvais pronostic chez les patients atteints d’un cancer, mais on a également constaté qu’ils remplissent des fonctions opposées dans d’autres types de métastases, en particulier dans les métastases du sein aux poumons, en fonction du contexte. Cependant, le rôle des neutrophiles dans le contexte de la BrM reste pratiquement inexploré. Il est donc urgent de procéder à une analyse rigoureuse de leurs fonctions dans la BrM. La combinaison de l’analyse fonctionnelle des neutrophiles dans la BrM humaine et de l’utilisation de modèles de BrM murins extrêmement avancés représente une stratégie globale pour explorer l’éducation des neutrophiles par les cellules cancéreuses colonisant le cerveau. Ces données permettront de découvrir comment les neutrophiles de la périphérie et du TME du cerveau évoluent avec les cancers métastatiques et contribuent à leur progression. Quel que soit le type de neutrophiles que nous découvrons dans la BrM, qu’ils soient porteurs ou suppresseurs de tumeurs, nous devons répondre à cette question essentielle.

Ce projet améliorera considérablement notre compréhension des fonctions des neutrophiles dans les métastases et pourrait avoir à l’avenir des implications importantes pour la conception de thérapies ciblant le TME de la BrM. La dimension immunitaire et micro-environnementale de ce projet aborde en outre un sujet qui fait actuellement l’objet d’une attention intense, car différentes immunothérapies progressent rapidement vers des traitements de première ligne pour de nombreux types de cancer. Or, les patients atteints de BrM ont été largement exclus des essais cliniques, ce qui a entraîné un manque critique de connaissances sur la manière dont les nouvelles modalités de traitement pourraient spécifiquement affecter ou bénéficier aux métastases intracrâniennes. Ainsi, l’avancée des connaissances que nous espérons réaliser grâce à ce projet financé par la Fondation ISREC créera le lien primordial dont a besoin la recherche fondamentale sur l’immunité des tumeurs BrM pour répondre à des questions cliniques cruciales.

Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Curzio Rüegg (Université de Fribourg) en octobre 2020 pour une durée de 4 ans.

En dépit d’une importante amélioration de la prise en charge du cancer du sein, environ un quart des patientes atteintes meurent encore de cette maladie en raison de la formation de métastases. Afin de réduire cette mortalité, il est crucial d’effectuer un diagnostic le plus tôt possible, et de prévenir ou de traiter efficacement les métastases. Des études issues de nos recherches démontrent que la présence du cancer du sein modifie des caractéristiques phénotypiques et transcriptomiques quantifiables des globules blancs (leucocytes) circulant dans le sang. Ces résultats suggèrent que ces modifications des leucocytes circulant dans le sang pourraient être exploitées pour révéler la présence d’un cancer du sein primaire (dépistage) ou en rechute (surveillance).

Le but du projet proposé est de générer des données supplémentaires pour corroborer ces observations en appliquant de nouvelles approches et technologies (séquençage d’ARN de cellules individuelles et analyse multiparamétrique de la surface cellulaire). Nous prévoyons d’étudier des femmes au moment du premier diagnostic par rapport à des femmes saines, et des patientes au moment de la première rechute après thérapie par rapport à des patientes sans rechute. Les trois sous-types biologiques de cancer (ER+, HER2+, triple négatif) seront examinés. L’étude sera multicentrique dans la région lémanique et coordonnée au CHUV, Lausanne.

Vingt ml de sang seront prélevés pour les analyses de laboratoire suivantes : i) phénotypage des leucocytes par cytométrie en flux ; ii) analyse transcriptome et phénotypage par technique de RNAseq de cellules individuelles, suivis par des analyses bio-informatiques. Les analyses de laboratoire seront effectuées à l’université de Fribourg, le séquençage au Centre des technologies génomiques (LGTF) de l’université de Lausanne et les analyses bio­ informatiques à l’Institut suisse de bioinformatique (SIB) à Lausanne.

Nous espérons ainsi valider nos observations préliminaires à plus grande résolution et identifier des biomarqueurs candidats (cellules, phénotypes, expression des gènes) et des combinaisons associés à un cancer du sein primaire ou à la première récidive.

Cette étude fait partie d’un objectif à long terme de développement d’un test sanguin de dépistage du cancer et d’un test sanguin de surveillance pour la détection précoce des rechutes. Les implications pratiques de ces tests sont potentiellement énormes : ils pourraient contribuer à changer la manière dont les femmes sont dépistées et les patientes suivies, et sont susceptibles d’avoir un impact réel sur la qualité de vie des femmes en général (dépistage) et des patientes atteintes d’un cancer du sein (surveillance). D’un point de vue clinique, le test de surveillance représenterait pour les oncologues un nouvel outil précieux pour l’orientation des choix thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du sein.