Projet de recherche translationnelle sur la déconstruction de l’architecture spatiale de la réponse du mélanome en stade précoce à l’immunothérapie PD-1 néoadjuvante
Ce « fonds affecté », provenant d’une généreuse contribution de la Fondation ORFEO, a été attribué aux Dr Krisztian Homicsko (CHUV), Prof. Raphael Gottardo (UNIL) et Dr Pierre Moulin (CHUV) en décembre 2024 pour une durée d’une année.
Les immunothérapies sont en voie d’évolution rapide, progressant du cadre métastatique au cadre adjuvant et, plus récemment, à une stratégie néoadjuvante. Dans le cas du mélanome, les immunothérapies néoadjuvantes donnent lieu à d’excellentes réponses et à des résultats prometteurs à long terme. Tant les monothérapies que les immunothérapies combinées se sont avérées efficaces. Cependant, il n’est pas encore possible d’identifier la stratégie la mieux adaptée à chaque patient. A l’heure actuelle, il n’existe pas encore de biomarqueurs fiables permettant de déterminer quels patients pourront bénéficier d’un traitement donné ou de définir la stratégie thérapeutique la plus appropriée.
Compte tenu de la complexité du microenvironnement tumoral, nous visons à étudier l’architecture spatiale du mélanome avant et après l’immunothérapie néoadjuvante moyennant des méthodes de pathologie numérique et de transcriptomique spatiale à l’échelle de la cellule unique. Notre approche intègre plusieurs modalités, combinant des tests peu complexes tels que la coloration H&E et l’immunohistochimie multiplex avec la transcriptomique spatiale à haute résolution. Cette stratégie permet non seulement d’approfondir nos connaissances du microenvironnement tumoral, mais aussi de faciliter l’identification de biomarqueurs potentiels.
Nous visons en outre à transposer les biomarqueurs identifiés grâce à la transcriptomique spatiale en méthodes d’imagerie pathologique conventionnelle, ce qui permettra de valider nos résultats dans un contexte clinique plus largement accessible.
Amélioration de la thérapie par lymphocytes CAR-T pour le myélome multiple réfractaire
Ce « fonds affecté », d’une valeur de CHF 100’000.-, a été accordé au Prof. Carsten Riether & Dr Marc Wehrli en décembre 2024 pour une durée d’une année.
Les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR) représentent une avancée importante dans l’immunothérapie du cancer, notamment pour les cancers du sang. Ce traitement consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T du patient de manière qu’ils expriment des récepteurs modifiés permettant d’éliminer plus efficacement les cellules cancéreuses. Certains travaux récents portent sur l’amélioration de l’efficacité de la thérapie par lymphocytes CAR-T pour les patients atteints de myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire.
Le MM est un cancer du sang qui prend son origine dans les plasmocytes malins de la moelle osseuse. Malgré l’évolution des traitements, le MM reste une maladie difficile à soigner en raison de sa nature récurrente. La thérapie par lymphocytes CAR-T ciblant l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) s’est avérée efficace, mais ses bénéfices sont souvent de courte durée.
Nos travaux visent à identifier des protéines de surface susceptibles d’améliorer la performance des lymphocytes CAR-T ciblant BCMA. Nous effectuerons une analyse d’échantillons de sang provenant de 20 patients. Ce groupe comprend 10 patients chez qui la maladie est en progression ou stable après la thérapie par lymphocytes CAR-T ainsi que 10 patients chez qui la réponse au traitement a été complète. Des échantillons de sang seront prélevés à différents intervalles. Notre objectif est d’effectuer un criblage CRISPR avec des lymphocytes CAR-T anti-BCMA isolés de ces échantillons. Ce criblage ciblera des protéines de surface identifiées grâce à des techniques avancées de séquençage de l’ARN monocellulaire. Finalement, cette étude a pour objectif d’identifier des protéines de surface capables d’améliorer la persistance des lymphocytes T-CAR dans le myélome multiple. Cette identification posera les fondements d’une nouvelle génération de thérapies par lymphocytes CAR-T ciblant BCMA, susceptibles d’améliorer significativement l’issue du traitement.
Une approche de médecine systémique pour aborder les problèmes liés au diagnostic précoce et à la stratification pronostique du mycosis fongoïde
Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Emmanuelle Guenova (CHUV) en janvier 2024 pour une durée de 18 mois.
Le dépistage précoce et un diagnostic précis sont des stratégies clés dans la lutte contre la mortalité due au cancer. Particulièrement au stade précoce, le mycosis fongoïde (MF), à savoir le lymphome cutané à cellules T le plus répandu, présente des similitudes morphologiques frappantes avec certaines affections cutanées inflammatoires bénignes. Il en résulte deux problèmes importants : un diagnostic tardif et un pronostic incertain. Nous proposons donc un vaste effort interdisciplinaire combinant la bioinformatique, la recherche biologique et la médecine pour aborder les difficultés liées au diagnostic précoce et à la stratification pronostique de tumeurs telles que le MF. Cette initiative de recherche indo-suisse nous offre la possibilité exceptionnelle de comparer le MF classique et la forme hypopigmentée, une variante distincte rare dont le pronostic est très différent de celui de la maladie classique. Nous postulons que l’immunité de type 2 joue un rôle clé dans la progression du MF. Nous pensons en outre que la variante hypopigmentée du MF, qui existe à l’état naturel et présente un bon pronostic et une forte immunité de type 1, peut servir de comparateur approprié pour le phénotype classique du MF. Nous espérons ainsi élucider la complexité de la maladie, identifier les régulateurs immunitaires négatifs et définir des paramètres pour une meilleure classification et stratification des patients atteints du MF.
Elucidation des règles d’identification des épitopes propres au cancer par les lymphocytes T
Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. David Gfeller en juillet 2024 pour une durée d’une année.
Dans l’immunothérapie des cancers, les lymphocytes T jouent un rôle essentiel, car ils sont capables de cibler et d’attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, ils doivent reconnaître des molécules spécifiques, appelées épitopes, présentes sur les cellules cancéreuses, mais absentes à la surface des cellules saines. De manière à maximiser la probabilité de détecter la grande variété d’épitopes présents dans les patients atteints d’un cancer, différents lymphocytes T sont pourvus de récepteurs différents. Les récepteurs des lymphocytes T aptes à reconnaître les épitopes propres au cancer sont prometteurs pour les applications thérapeutiques, vu qu’il est possible de modifier les lymphocytes T de manière à ce qu’ils expriment ces récepteurs et ensuite d’administrer ces cellules modifiées au patient.
La technologie actuelle permet de mieux en mieux d’identifier les différents récepteurs des lymphocytes T et les épitopes présents dans les tumeurs. Cependant, il est encore très difficile de déterminer quel lymphocyte T reconnaît quel épitope.
Dans le cadre de notre projet, nous combinerons méthodes expérimentales et informatiques pour caractériser la reconnaissance par les récepteurs des lymphocytes T des épitopes propres au cancer. Nous visons ensuite à développer des modèles basés sur l’intelligence artificielle, qui serviront à analyser d’importantes collections de récepteurs des lymphocytes T issus de patients. Le but sera de sélectionner les plus prometteurs pour une application clinique. Ces résultats viendront compléter les recherches en cours au département d’oncologie et ailleurs. Ils contribueront ainsi à accélérer et à rationaliser les pipelines actuels, afin de prioriser la sélection des récepteurs les mieux adaptés auxthérapies à base de lymphocytes T.
Biologie du cancer multisystèmes : ciblage de l’interaction entre protéostase intra- et extracellulaire
Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Holger Auner (CHUV) en novembre 2023 pour une durée de 3 ans.
Toute cellule humaine doit assembler – et plus tard dégrader – les bonnes protéines au bon moment et dans les bonnes quantités. Pour ce faire, elle doit utiliser et recycler des éléments constitutifs tels que les acides aminés, et mettre à disposition de la machinerie moléculaire de l’énergie pour produire et dégrader les protéines. L’orchestration précise de ces processus représente un défi considérable que les cellules doivent maîtriser en continu, un protéome (l’ensemble des protéines) cellulaire correct étant essentiel au bon fonctionnement des cellules et à la santé des tissus et organes dans lesquels elles résident. Par conséquent, un grand nombre de maladies, souvent associées à l’âge, sont liées à une incapacité des cellules à maintenir le bon équilibre de leur protéome.
Généralement, les cellules cancéreuses croissent et se multiplient plus rapidement que les cellules normales. Elles sont considérées comme particulièrement dépendantes des processus régulant le protéome, puisqu’elles doivent être en mesure de maintenir le rythme élevé de renouvellement des protéines. La perturbation de ces mécanismes constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Elle a déjà conduit à de nouveaux traitements pour certains cancers, dont le myélome multiple, qui est une maladie maligne de la moëlle osseuse. Notre équipe cherche à mieux comprendre les stratégies adoptées par différents cancers pour maintenir leur protéome en bon état, et à trouver des moyens pour cibler ces mécanismes à l’aide de nouveaux médicaments. L’une des molécules qui nous intéressent est la GCN2. Elle régule la manière dont les cellules répondent à un épuisement de leur stock d’acides aminés. Nous cherchons à trouver un moyen de désactiver en toute sécurité la GCN2 dans les cellules cancéreuses, de façon à faire défaillir leur protéome et à les tuer, tout en épargnant les tissus sains. Nous savons que cette approche fonctionne de manière satisfaisante sous conditions expérimentales dans certaines cellules cancéreuses, alors qu’elle n’a pas d’effet dans d’autres. L’un des objectifs de notre projet est d’identifier les caractéristiques rendant les cellules cancéreuses dépendantes de la GCN2, ce qui permettrait d’identifier, avant le traitement, les patients susceptibles de répondre à un traitement avec des médicaments ciblant la GCN2. Pour ce faire, nous nous servons de la biologie des systèmes, d’une approche dite multi-omique, dans laquelle différentes technologies sont appliquées à l’étude de plusieurs processus cellulaires en parallèle (par exemple pour comprendre la manière dont change le métabolisme cellulaire lorsque certains gènes sont activement transcrits et traduits en protéines). Comme bien d’autres chercheurs dans le domaine du cancer, nous pensons qu’une approche holistique à la recherche moléculaire recèle un grand potentiel en ce qui concerne l’identification de vulnérabilités des cellules cancéreuses. Pour découvrir et cibler ces talons d’Achille, nous collaborons avec des collègues œuvrant dans le domaine universitaire ainsi que dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique.
Thérapie miroir pour le traitement du syndrome du sein fantôme
Ce « fonds affecté » a été attribué au Dr Filipe Martins (EPFL) en février 2024 pour une durée d’une année.
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme, avec plus de 6000 nouveaux cas par année en Suisse, et l’incidence continue d’augmenter. Bien que le cancer du sein reste l’une des principales causes de décès liés au cancer1,2, la mortalité due à cette maladie a considérablement diminué au cours des dernières décennies1,2, notamment grâce à la mise en œuvre de programmes de dépistage par mammographie, des améliorations au niveau de la chirurgie et des traitements médicaux plus efficaces.
Environ 40% des patientes atteintes d’un cancer du sein doivent subir une mastectomie3. Une gestion adéquate des conséquences à long terme de cette intervention chirurgicale est donc préconisée, dans le but, d’une part, de limiter les impacts économiques et sociétaux de la morbidité s’y rapportant et, d’autre part, d’améliorer la qualité de vie des survivantes.
Le syndrome du sein fantôme (SSF), pouvant survenir après une mastectomie, est une affection similaire au syndrome du membre fantôme suite à une amputation, caractérisée par une sensation résiduelle associée au tissu mammaire amputé, et accompagnée de douleurs neuropathiques. Bien que l’incidence citée dans la littérature varie, la prévalence du SSF atteint jusqu’à 30% chez les patientes ayant dû subir cette procédure3. En conséquence, 760 femmes sont diagnostiquées chaque année en Suisse. Outre les sensations douloureuses décrites comme étant lancinantes ou brulantes, les patientes peuvent également ressentir d’autres désagréments tels que des picotements, des démangeaisons, des fourmillements, une pression ou des douleurs palpitantes3. En raison du handicap physique et de la détresse émotionnelle qu’il engendre, le SSF pèse considérablement sur la qualité de vie. Certaines études ont démontré que les dépressions, la morbidité psychiatrique et la peur d’une récidive du cancer sont plus prononcées chez les femmes souffrant du SSF3.
Il existe certaines similarités entre le SSF et le syndrome du membre fantôme, notamment en ce qui concerne le moment de leur apparition après l’intervention chirurgicale. Certains indices suggèrent en outre que leurs développements reposent sur la même base neurologique. Les recherches sur le SSF sont encore peu nombreuses et souvent peu concluantes. Cependant, il apparaît de plus en plus clairement que cette affection présente des caractéristiques particulières. Les interventions thérapeutiques pour ce type de douleur font appel à des médicaments oraux, tels que les opiacés et les antidépresseurs, ainsi qu’à des agents topiques. Ces traitements présentent toutefois une efficacité limitée une fois que la douleur chronique s’est installée. De même, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement préventif visant à réduire l’incidence du SSF. Les patientes s’en retrouvent souvent isolées, car la conscience de l’existence du SSF est très limitée en dehors de la communauté médicale spécialisée dans ce domaine. Il est donc urgent de mettre en place une gestion adéquate de ce syndrome.
Dans cette étude, nous visons à adapter au soin des patientes atteintes de SSF la « thérapie miroir », une méthode non invasive couramment utilisée dans le traitement du syndrome du membre fantôme. Cette thérapie, appliquée depuis le milieu du XXe siècle4,5, repose sur l’utilisation d’un miroir pour cacher le membre amputé et en remplacer l’image par le reflet du membre opposé intact. Le cerveau du patient est ainsi trompé par une perception visuelle de deux membres fonctionnels, ce qui suscite un remodelage cortical et un soulagement des douleurs neuropathiques. Des décennies de recherche et l’utilisation de différentes combinaisons de miroirs physiques et de réalité virtuelle ont permis d’améliorer et d’adapter cette thérapie.
Thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique pour enfants et adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute
Ce « fonds affecté », fruit d’une collaboration avec la Fondation Jacqueline de Cérenville et la Fondation Jan Baron Mladota, a été attribué au Dr Francesco Ceppi (CHUV) et à la Prof. Caroline Arber (UNIL/CHUV) en juillet 2023 pour une durée 5 ans.
Introduction
Soutenu par une donation privée de CHF 2,8 millions coordonnée par la Fondation ISREC, le projet FIAMMA (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL THERAPY FOR CHILDREN AND ADULTS WITH RELAPSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA) vise les patients enfants et adultes qui ont subi une rechute après un traitement standard.
Mené en étroite collaboration par le PD Dr Francesco Ceppi, médecin associé au sein de l’Unité d’hémato-oncologie pédiatrique du CHUV et la Pre Caroline Arber, médecin associée au Département d’oncologie UNIL CHUV (Services d’immuno-oncologie et d’hématologie), le projet de recherche « FIAMMA » vise à développer une nouvelle immunothérapie cellulaire pour les enfants et les adultes touchés par une leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute après un traitement standard.
Ce projet s’inscrit dans la vision de recherche translationnelle du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), de l’Université de Lausanne (UNIL) et du Ludwig Institute for Cancer Research (LICR), et reflète une collaboration étroite entre plusieurs institutions de l’Arc lémanique, réunies au sein du Swiss Cancer Center Léman (SCCL). L’étude a la chance de pouvoir bénéficier des moyens mis à disposition par la plateforme du Département d’oncologie UNIL CHUV, qui jouit d’une reconnaissance mondiale dans la recherche contre le cancer et qui a déjà conduit plusieurs études cliniques prometteuses, visant à proposer de nouveaux traitements d’immunothérapie pour soigner plusieurs types de cancers. Elle associe également les compétences complémentaires de deux spécialistes de l’immunothérapie qui ont déjà mené plusieurs études dans ce domaine.
Le projet FIAMMA est financé à hauteur de CHF 2,8 millions par des dons. Il bénéficie du généreux soutien de deux fondations privées lausannoises, la Fondation Jacqueline de Cérenville et la Fondation Jan Baron Mladota, qui contribuent chacune à hauteur de CHF 1,25 million via la Fondation ISREC, qui ajoute elle-même une contribution de CHF 300’000.-. Par l’entremise de son Conseil scientifique, présidé par le Prof. Michael Hall, et de sa directrice scientifique la Prof. Susan Gasser, la Fondation ISREC supervisera le suivi du projet et coordonnera ses étapes de financement sur cinq ans (2023 à 2027).
La leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Avec une incidence de 7 cas par million d’enfants de moins de 15 ans, la leucémie myéloïde aiguë (LMA) constitue le sous-type le plus agressif des leucémies aiguës chez l’enfant.
Malgré des améliorations remarquables au cours des 40 dernières années, des données récentes suggèrent que le traitement standard par chimiothérapie, et par greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans plus de la moitié des cas, échoue chez 30 à 40% des patients nouvellement diagnostiqués.
Chez les adultes, la LMA est la leucémie aiguë la plus fréquente, avec en moyenne 5 nouveau cas par année pour 100’000 habitants en Europe. Les résultats des traitements standards (chimiothérapie intense en combinaison, si possible, avec des médicaments ciblés personnalisés, et avec une greffe de CSH) sont similaires à ceux obtenus chez les enfants. Le pronostic des patients atteints de LMA en rechute après greffe de CSH, ou réfractaires aux chimiothérapies intenses, reste extrêmement défavorable et le développement de nouvelles thérapies pour ce groupe de patients est un besoin médical qui n’a pas été satisfait jusqu’ici.
« Avec notre projet FIAMMA, nous visons cette population de patients pédiatriques et adultes souvent négligée dans le domaine de la recherche médicale. Pour ce faire, nous proposons d’évaluer une nouvelle approche immunothérapeutique à base de lymphocytes T qui sont équipés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR). Le CAR confère aux lymphocytes T la capacité de directement reconnaître les cellules leucémiques ciblées et de les détruire. Ce traitement novateur a un potentiel curatif », commente la Pre Caroline Arber.
Comment fonctionne l’immunothérapie par lymphocytes CAR-T ?
L’immunothérapie par lymphocytes CAR-T constitue une avancée thérapeutique innovante et une nouvelle source d’espoir pour soigner certains types de cancers. Des traitements CAR-T commerciaux ont déjà été introduits au CHUV par le Service d’immuno-oncologie pour les leucémies lymphoblastiques aigues (LLA), certains lymphomes agressifs et le myélome multiple. Le traitement par CAR-T permet d’utiliser le système immunitaire d’une personne pour lutter contre le cancer. Il est caractérisé par un spectre d’effets secondaires différents à court terme, comparé aux traitements standards qui peuvent produire des séquelles à plus long terme.
« En Suisse, il n’existe actuellement aucune étude clinique ni produit commercial à base de cellules CAR-T pour les leucémies myéloïdes aigues, et les études sur le plan international aux États-Unis ou en Chine ne sont qu’en phase précoce. Si nous ne développons pas notre propre étude académique, nous n’aurons donc pas d’approche similaire disponible en Suisse pour le traitement des LMA en rechute à moyen terme », explique le Dr Francesco Ceppi.
Le CHUV possède toute l’infrastructure nécessaire à disposition pour la fabrication de produits CAR-T dans le cadre d’une étude clinique académique. Les patients éligibles pour l’étude FIAMMA – 6 adultes et 6 enfants – pourront être recrutés aussi bien dans toute la Suisse qu’à l’étranger, vu la nature unique du projet proposé.
Les étapes du projet
La première étape consistera à finaliser les études précliniques dans le laboratoire de recherche de la Pre Arber pour documenter le bon fonctionnement du nouveau produit CAR-T dirigé contre la LMA. En étroite collaboration avec le Centre de Thérapies Expérimentales du Département d’oncologie UNIL CHUV, la deuxième étape aura pour but d’optimiser le processus de fabrication et la production du vecteur viral clinique pour exprimer le CAR à la surface des lymphocytes T.
Ensuite, une étape importante du projet visera à développer le protocole de recherche clinique. Il sera soumis pour approbation à l’Institut Suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) et à la Commission cantonale d’éthique de la recherche sur l’être humain (CER-VD). Lorsque les deux instances donneront leur feu vert, l’essai clinique de phase I pourra ainsi débuter au CHUV, idéalement autour de la fin 2024 ou du début 2025.
Le recrutement des patients s’effectuera principalement en Suisse mais aussi dans les pays voisins, où ceux-ci n’ont pas accès à des études similaires. Les chercheurs estiment la durée de recrutement et d’administration des traitements à environ 24 mois. Des analyses approfondies sur le fonctionnement de ce nouveau traitement avec des études corrélatives sur des échantillons qui seront prélevés durant et après le traitement de chaque patient seront également réalisées. Ces études permettront de comprendre les paramètres biologiques associés à cette nouvelle stratégie thérapeutique.