Biologie du cancer multisystèmes : ciblage de l’interaction entre protéostase intra- et extracellulaire

Prof. Holger Auner

Toute cellule humaine doit assembler – et plus tard dégrader – les bonnes protéines au bon moment et dans les bonnes quantités. Pour ce faire, elle doit utiliser et recycler des éléments constitutifs tels que les acides aminés, et mettre à disposition de la machinerie moléculaire de l’énergie pour produire et dégrader les protéines. L’orchestration précise de ces processus représente un défi considérable que les cellules doivent maîtriser en continu, un protéome (l’ensemble des protéines) cellulaire correct étant essentiel au bon fonctionnement des cellules et à la santé des tissus et organes dans lesquels elles résident. Par conséquent, un grand nombre de maladies, souvent associées à l’âge, sont liées à une incapacité des cellules à maintenir le bon équilibre de leur protéome.

Généralement, les cellules cancéreuses croissent et se multiplient plus rapidement que les cellules normales. Elles sont considérées comme particulièrement dépendantes des processus régulant le protéome, puisqu’elles doivent être en mesure de maintenir le rythme élevé de renouvellement des protéines. La perturbation de ces mécanismes constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Elle a déjà conduit à de nouveaux traitements pour certains cancers, dont le myélome multiple, qui est une maladie maligne de la moëlle osseuse. Notre équipe cherche à mieux comprendre les stratégies adoptées par différents cancers pour maintenir leur protéome en bon état, et à trouver des moyens pour cibler ces mécanismes à l’aide de nouveaux médicaments. L’une des molécules qui nous intéressent est la GCN2. Elle régule la manière dont les cellules répondent à un épuisement de leur stock d’acides aminés. Nous cherchons à trouver un moyen de désactiver en toute sécurité la GCN2 dans les cellules cancéreuses, de façon à faire défaillir leur protéome et à les tuer, tout en épargnant les tissus sains. Nous savons que cette approche fonctionne de manière satisfaisante sous conditions expérimentales dans certaines cellules cancéreuses, alors qu’elle n’a pas d’effet dans d’autres. L’un des objectifs de notre projet est d’identifier les caractéristiques rendant les cellules cancéreuses dépendantes de la GCN2, ce qui permettrait d’identifier, avant le traitement, les patients susceptibles de répondre à un traitement avec des médicaments ciblant la GCN2. Pour ce faire, nous nous servons de la biologie des systèmes, d’une approche dite multi-omique, dans laquelle différentes technologies sont appliquées à l’étude de plusieurs processus cellulaires en parallèle (par exemple pour comprendre la manière dont change le métabolisme cellulaire lorsque certains gènes sont activement transcrits et traduits en protéines). Comme bien d’autres chercheurs dans le domaine du cancer, nous pensons qu’une approche holistique à la recherche moléculaire recèle un grand potentiel en ce qui concerne l’identification de vulnérabilités des cellules cancéreuses. Pour découvrir et cibler ces talons d’Achille, nous collaborons avec des collègues œuvrant dans le domaine universitaire ainsi que dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique.  

Ce « fonds affecté » a été attribué au Dr Filipe Martins (EPFL) en février 2024 pour une durée d’une année.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme, avec plus de 6000 nouveaux cas par année en Suisse, et l’incidence continue d’augmenter. Bien que le cancer du sein reste l’une des principales causes de décès liés au cancer1,2, la mortalité due à cette maladie a considérablement diminué au cours des dernières décennies1,2, notamment grâce à la mise en œuvre de programmes de dépistage par mammographie, des améliorations au niveau de la chirurgie et des traitements médicaux plus efficaces.

Environ 40% des patientes atteintes d’un cancer du sein doivent subir une mastectomie3. Une gestion adéquate des conséquences à long terme de cette intervention chirurgicale est donc préconisée, dans le but, d’une part, de limiter les impacts économiques et sociétaux de la morbidité s’y rapportant et, d’autre part, d’améliorer la qualité de vie des survivantes.

Le syndrome du sein fantôme (SSF), pouvant survenir après une mastectomie, est une affection similaire au syndrome du membre fantôme suite à une amputation, caractérisée par une sensation résiduelle associée au tissu mammaire amputé, et accompagnée de douleurs neuropathiques. Bien que l’incidence citée dans la littérature varie, la prévalence du SSF atteint jusqu’à 30% chez les patientes ayant dû subir cette procédure3. En conséquence, 760 femmes sont diagnostiquées chaque année en Suisse. Outre les sensations douloureuses décrites comme étant lancinantes ou brulantes, les patientes peuvent également ressentir d’autres désagréments tels que des picotements, des démangeaisons, des fourmillements, une pression ou des douleurs palpitantes3. En raison du handicap physique et de la détresse émotionnelle qu’il engendre, le SSF pèse considérablement sur la qualité de vie. Certaines études ont démontré que les dépressions, la morbidité psychiatrique et la peur d’une récidive du cancer sont plus prononcées chez les femmes souffrant du SSF3.

Il existe certaines similarités entre le SSF et le syndrome du membre fantôme, notamment en ce qui concerne le moment de leur apparition après l’intervention chirurgicale. Certains indices suggèrent en outre que leurs développements reposent sur la même base neurologique. Les recherches sur le SSF sont encore peu nombreuses et souvent peu concluantes. Cependant, il apparaît de plus en plus clairement que cette affection présente des caractéristiques particulières. Les interventions thérapeutiques pour ce type de douleur font appel à des médicaments oraux, tels que les opiacés et les antidépresseurs, ainsi qu’à des agents topiques. Ces traitements présentent toutefois une efficacité limitée une fois que la douleur chronique s’est installée. De même, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement préventif visant à réduire l’incidence du SSF. Les patientes s’en retrouvent souvent isolées, car la conscience de l’existence du SSF est très limitée en dehors de la communauté médicale spécialisée dans ce domaine. Il est donc urgent de mettre en place une gestion adéquate de ce syndrome.

Dans cette étude, nous visons à adapter au soin des patientes atteintes de SSF la « thérapie miroir », une méthode non invasive couramment utilisée dans le traitement du syndrome du membre fantôme. Cette thérapie, appliquée depuis le milieu du XXe siècle4,5, repose sur l’utilisation d’un miroir pour cacher le membre amputé et en remplacer l’image par le reflet du membre opposé intact. Le cerveau du patient est ainsi trompé par une perception visuelle de deux membres fonctionnels, ce qui suscite un remodelage cortical et un soulagement des douleurs neuropathiques. Des décennies de recherche et l’utilisation de différentes combinaisons de miroirs physiques et de réalité virtuelle ont permis d’améliorer et d’adapter cette thérapie.

Ce projet vise à améliorer la qualité de vie et le niveau de performance des femmes souffrant du SSF grâce à des dispositifs non invasifs et des séances de physiothérapie. L’objectif est d’améliorer le contrôle de la douleur, et de réduire les handicaps liés au SSF ainsi que leurs impacts économiques et sociétaux. Ce projet a débuté il y a un an, mais un financement substantiel est nécessaire pour la poursuite des travaux.

Projet de la Dre Antonia Digklia, Centre hospitalier universitaire vaudois, et de la Dre Melita Irving, Centre hospitalier universitaire vaudois.

Cet investissement a pour but d’aider l’équipe de recherche à produire les données et informations de base nécessaires à l’étude de l’utilisation de l’immunothérapie CAR-T de nouvelle génération dans le traitement du sarcome. La Dre Irving, chercheuse fondamentale spécialisée dans la production de lymphocytes T CAR, et la Dre Digklia, clinicienne travaillant au Centre des sarcomes du CHUV, contribuent à parts égales à ce projet. Dans des essais préliminaires de phase I/II, l’équipe a obtenu des résultats prometteurs suggérant qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase VEGFR (pazopanib) administré en combinaison avec l’inhibiteur de point de contrôle anti-PD-L1 durvalumab pourrait enrayer le développement de sarcomes des tissus mous. Les chercheuses souhaitent combiner un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) avec des thérapies innovantes à base de lymphocytes T CAR pour le traitement de sarcomes. Il s’agit d’un objectif ambitieux, mais il est raisonnable de tester tant les cellules T CAR que les thérapies à base d’inhibiteurs de points de contrôle. L’équipe de recherche espère se servir de l’EphA2, un marqueur de surface cellulaire spécifiquement surexprimé dans les sarcomes, comme cible pour de nouveaux lymphocytes T CAR. Il importe de comparer les biopsies prélevées chez les patients avant et après le traitement à l’inhibiteur de tyrosine kinase, afin d’être en mesure d’identifier les cibles les plus spécifiques pour la production des lymphocytes T CAR. La plupart des données préliminaires sont issues d’études faites avec des cellules de cancers de la prostate. Les fonds accordés ont donc également pour but de permettre à l’équipe de recherche de confirmer l’expression d’EphA2 dans les sarcomes avant et après le traitement ITK, et ainsi donner du poids à l’idée d’utiliser ce marqueur comme cible pour les lymphocytes T CAR.

Ce « fonds affecté », fruit d’une collaboration avec la Fondation Jacqueline de Cérenville et la Fondation Jan Barton Mladota, a été attribué au Dr. Francesco Ceppi (CHUV) et à la Prof. Caroline Arber (UNIL/CHUV) en juillet 2023 pour une durée 5 ans.

Communiqué de presse

Projet

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Chantal Pauli (Universität Spital Zürich) en juin 2022 pour une durée de 2 ans.

Projet

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Camilla Jandus (Université de Genève ) et au Prof. Grégory Verdeil (Université de Lausanne) en avril 2022 pour une durée de 2 ans.

Projet

Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Davide Rossi (Università della Svizzera italiana – Institute of Oncology Research IOR) en mars 2022 pour une durée de 3 ans.

Projet

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Johanna Joyce (Université de Lausanne – département d’oncologie) en janvier 2021.

Projet

Ce « fonds affecté » a été attribué au Prof. Curzio Rüegg (Université de Fribourg) en octobre 2020 pour une durée de 4 ans.

Projet

Ce fonds affecté en immunothérapie a été accordé en septembre 2020. Il a été attribué au groupe de recherche de la Prof. Lana Kandalaft (Département d’oncologie UNIL/CHUV).

Projet