Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Juli 2024 für ein Jahr an Prof. David Gfeller vergeben.

In der Krebsimmuntherapie spielen T-Zellen eine zentrale Rolle: Sie sind fähig, Krebszellen anzuvisieren und anzugreifen. Dafür müssen sie sogenannte Epitope erkennen; spezifische Moleküle, die auf Krebszellen, nicht aber auf gesunden Zellen vorkommen. Um die Chancen zu maximieren, dass die grosse Vielfalt der bei Krebspatienten vorkommenden Epitopen erkannt wird, werden verschiedene T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren ausgestattet. Krebsepitop-erkennende T-Zell-Rezeptoren sind für therapeutische Anwendungen vielversprechend, denn T-Zellen können mit spezifischen Rezeptoren versehen und in Patienten infundiert werden. 

Es ist zunehmend möglich, verschiedene T-Zell-Rezeptoren und Krebsepitope zu identifizieren. Sehr schwierig ist jedoch herauszufinden, welche T-Zelle welches Epitop erkennt. 

In unserem Projekt werden wir experimentelle und computergestützte Methoden kombinieren, um die Erkennung von Krebsepitopen durch T-Zell-Rezeptoren zu charakterisieren. Danach möchten wir KI-Modelle entwickeln, mit denen wir grosse, aus Patienten stammende T-Zell-Rezeptor-Sammlungen analysieren können. Ziel ist es, die vielversprechendsten Kandidaten für klinische Anwendungen zu identifizieren.  Diese Ergebnisse sollen die laufende Forschung in der Onkologieabteilung und anderswo ergänzen, und dazu beitragen, dass die derzeitigen Pipelines durch Priorisieren der Auswahl von T-Zell-Rezeptoren für T-Zell-basierte Therapien beschleunigt und effizienter gestaltet werden können.

Multisysteme in der Krebsbiologie: das Zusammenspiel von intra- und extrazellulärer Proteostase

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im November 2023 für 3 Jahre an Prof. Holger Auner (CHUV) vergeben.

Prof. Holger Auner

Alle menschlichen Zellen müssen die richtigen Proteine zum richtigen Zeitpunkt und in den richtigen Mengen aufbauen – und später wieder abbauen. Um dies zu bewerkstelligen, müssen sie Bausteine, wie zum Beispiel Aminosäuren, verwenden und wiederverwerten, und Energie für die molekulare Maschinerie, die Eiweisse produziert und abbaut, bereitstellen. Die Feinabstimmung dieser Vorgänge stellt eine grosse Herausforderung dar, die die Zellen kontinuierlich meistern müssen, denn ein einwandfreies zelluläres «Proteom» (die Gesamtheit aller Proteine) ist für fehlerloses Funktionieren der Zellen und Gesundheit der Gewebe und Organe, in denen diese Zellen leben, unabdingbar. Dementsprechend entstehen zahlreiche Krankheiten, die oft mit dem Alter in Verbindung stehen, weil die Zellen nicht fähig sind, ihr Proteom in Ordnung zu halten.

Krebszellen wachsen und vermehren sich meist schneller als normale Zellen. Es wird deshalb angenommen, dass sie, um mit dem hohen Proteinumsatz Schritt zu halten, ganz besonders von Proteom regulierenden Vorgängen abhängig sind. Das Stören dieser Mechanismen stellt deshalb einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Er kommt bereits bei mehreren Krebsarten zum Einsatz – unter anderem beim multiplen Myelom, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks. Unsere Forschungsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, besser zu verstehen wie verschiedene Krebsarten ihr Proteom im Lot zu halten versuchen. Wir möchten auch Wege finden, um diese Mechanismen mit neuen Medikamenten ins Visier zu nehmen. Ein Molekül, das uns besonders interessiert, heisst GCN2. Es reguliert die Antwort von Zellen auf einen niedrigen Aminosäurenvorrat. Wir wollen verstehen, wie wir GCN2 in Krebszellen sicher ausschalten können, so dass ihr Proteom versagt und sie absterben, während gesundes Gewebe weitgehend verschont bleibt. Wir wissen aus Experimenten, dass dieser Ansatz bei bestimmten Krebszellen gut funktioniert, bei anderen aber nicht. Ein Ziel unserer Forschung ist es, die Merkmale zu identifizieren, die mit einer Abhängigkeit der Krebszellen von GCN2 einhergehen. So könnten vor einer Therapie die Patienten identifiziert werden, die vermutlich auf eine Behandlung mit GCN2-anvisierenden Medikamenten ansprechen werden. Zu diesem Zweck wenden wir einen so genannten systembiologischen oder multi-omischen Ansatz an, in dem verschiedene Technologien zum Einsatz kommen, um mehrere zelluläre Prozesse parallel zu charakterisieren (z.B. um zu verstehen, wie sich der Zellmetabolismus verändert, wenn bestimmte Gene aktiv transkribiert und in Proteine übersetzt werden). Im Einklang mit zahlreichen anderen Wissenschaftern sind wir der Meinung, dass ein solcher ganzheitlicher Ansatz in der molekularen Krebsforschung grosses Potenzial hat, um bisher unbekannte Schwachstellen von Krebszellen zu identifizieren. Um diese Achillesfersen aufzuspüren und anzuvisieren, arbeiten wir mit Forschungspartnern aus dem akademischen Bereich und der Biotechnologie- und Pharmaindustrie zusammen.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Februar 2024 für ein Jahr an Dr. Filipe Martins (EPFL) vergeben.

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. In der Schweiz werden jährlich 6000 neue Fälle diagnostiziert, wobei die Inzidenz weiter steigt. Obwohl Brustkrebs nach wie vor eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen ist1,2, ist die Sterblichkeit in den letzten Jahrzehnten dank Umsetzung eines Mammographie-Screening-Programmes, Verbesserungen in der Chirurgie und wirksameren medizinischen Behandlungen stark zurückgegangen1,2.

Etwa 40% aller Brustkrebspatientinnen müssen sich zur Behandlung ihrer Krankheit einer Mastektomie unterziehen3. Um die wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen der damit verbundenen Morbidität einzudämmen und um die Lebensqualität der Brustkrebsüberlebenden zu verbessern, ist eine Auseinandersetzung mit den Langzeitfolgen dieses chirurgischen Eingriffes angezeigt.

Beim Phantomschmerz, der sich nach einer Brustamputation einstellen kann (PBS, phantom breast syndrome), handelt es sich um eine Restwahrnehmung im Zusammenhang mit dem entfernten Brustgewebe, die von neuropathischen Schmerzen begleitet wird (ähnlich wie das Phantomschmerz-Syndrom, das nach einer Amputation auftreten kann). Obwohl die Inzidenz von PBS in der Literatur unterschiedlich eingeschätzt wird, beträgt dessen Prävalenz bis zu 30% bei Patientinnen, die sich einer Brustamputation unterziehen mussten3. Dementsprechend wird in der Schweiz jährlich bei 760 Frauen PBS diagnostiziert. Neben den als stechend und brennend beschriebenen Schmerzen können Patientinnen auch weitere Beschwerden wie Nadelstiche, Juckreiz, Kribbeln, Druck und Pochen verspüren3. Aufgrund der durch PBS verursachten körperlichen Einschränkungen und der begleitenden emotionalen Belastung wird die Lebensqualität beträchtlich reduziert. Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen, psychiatrische Morbidität und Angst vor erneutem Auftreten der Krebserkrankung bei an PBS leidenden Frauen vermehrt vorkommen3.

Zwischen PBS und dem Phantomschmerz-Syndrom wurden Parallelen gezogen – zum Beispiel der Zeitpunkt des Auftretens nach dem chirurgischen Eingriff und die Entwicklung unter vergleichbaren neurologischen Umständen. Es wird aber auch zunehmend deutlich, das PBS eigenständige Besonderheiten aufweist. Leider ist die Forschung auf diesem Gebiet aber noch spärlich und oft nicht schlüssig. Zu den therapeutischen Massnahmen für diese Art Schmerzen gehören neben topischen Behandlungen auch orale Medikamente wie Opiate und Antidepressiva. Haben chronische Schmerzen schon eingesetzt, sind diese Behandlungen allerdings nur begrenzt wirksam. Auch existieren derzeit keine präventiven Massnahmen, die die Inzidenz von PBS verringern könnten. Patientinnen fühlen sich oft isoliert, da das Bewusstsein für die Existenz von PBS ausserhalb der medizinischen Fachwelt sehr begrenzt ist. Dementsprechend muss die Behandlung dieses Syndroms dringend in Angriff genommen werden.

In dieser Studie beabsichtigen wir, die «Spiegeltherapie», eine gängige nicht-invasive Behandlungsform des Phantomschmerz-Syndroms, für die Betreuung von PBS-Patientinnen anzupassen. Diese Methode, die seit Mitte des 20. Jahrhunderts wirkungsvoll eingesetzt wird4,5, beruht auf der Verwendung eines Spiegels, um das amputierte Gliedmass zu verstecken. So wird es durch ein Spiegelbild des kontralateralen, gesunden Gliedmasses ersetzt, und das Gehirn des Patienten durch die visuelle Wahrnehmung von zwei funktionstüchtigen Gliedmassen getäuscht. Dies führt zu kortikalen Umstrukturierungen und einer anschliessenden Linderung der neuropathischen Schmerzen. Nach jahrzehntelanger Forschung wurde die Therapie mittels unterschiedlicher Kombinationen von physischen Spiegeln und virtueller Realität weiter verbessert und angepasst.

Ziel dieses Projektes ist die Verbesserung der Lebensqualität und des Leistungsstatus der an PBS leidenden Frauen. Zu diesem Zweck werden nicht-invasive Geräte und begleitende physiotherapeutische Sitzungen eingesetzt. Die Schmerzkontrolle soll verbessert und PBS-bedingte Behinderungen und damit hereingehende wirtschaftliche und gesellschaftliche Auswirkungen sollen verringert werden. Das Projekt ist vor einem Jahr angelaufen. Es werden nun erhebliche Mittel benötigt, um weitere Fortschritte zu erzielen.

Verbesserte Behandlung von Sarkomen dank kombiniertem Einsatz von CAR-T-Zellen der nächsten Generation und einem Tyrosinkinase-Inhibitor

Projekt von Dr. Antonia Digklia, Centre hospitalier universitaire vaudois, und Dr. Melita Irving, Centre hospitalier universitaire vaudois.

Diese Investition soll es dem Forschungsteam ermöglichen, erste Daten und Hintergrundinformationen zu sammeln, um eine Grundlage für den Einsatz von CAR-T-Immuntherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Sarkomen zu schaffen. Dr. Irving, Grundlagenforscherin mit Expertise in der Herstellung von CAR-T-Zellen, und Dr. Digklia, eine in der Sarkomabteilung des CHUVs wirkende Klinikerin, tragen gleichermassen zu diesem Projekt bei. In frühen Phase I/II Versuchen hat das Team vielversprechende Ergebnisse erzielt, die darauf hindeuten, dass ein Inhibitor der Tyrosinkinase VEGFR (pazopanib) in Kombination mit dem anti-PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor durvalumab eine tumorhemmende Wirkung in Weichteilsarkomen hat. Die Forscherinnen beabsichtigen nun, für die Behandlung von Sarkomen die Inhibierung der Tyrosinkinase (TKI) mit einer innovativen CAR-T-Zell-Therapie zu verbinden. Dies ist ein anspruchsvolles Ziel. Trotzdem ist es sinnvoll, sowohl CAR-T-Zellen wie auch Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu testen. Das Team hofft, den EPH-Rezeptor A2 (EphA2), ein Zelloberflächenmarker, der spezifisch in Sarkomen überexprimiert wird, als Ziel für neuartige CAR-T-Zell-Therapien benutzen zu können. Zur Identifizierung der spezifischsten Ziele für neu herzustellende CAR-T-Zellen ist es wichtig, dass die Wissenschafterinnen Patientenbiopsien vor und nach der TKI-Behandlung vergleichen können. Die meisten frühen Daten des Teams wurden mittels Charakterisierung von Prostatakrebszellen gewonnen. Demzufolge wird die Finanzierung auch gewährt, damit Daten generiert werden können, die in Sarkomen die Expression von EphA2 vor und nach der TKI-Behandlung bestätigen und damit das Konzept unterstützen, diesen Marker als Ziel für CAR-T-Zellen zu benutzen.

Dieser «zweckgebundene Fonds» ist aus einer Zusammenarbeit mit der Jacqueline de Cérenville Stiftung und der Jan Barton Mladota Stiftung hervorgegangen. Er wurde im Juli 2023 für 5 Jahre an Dr. Francesco Ceppi (CHUV) und Prof. Caroline Arber (UNIL/CHUV) vergeben.

Einleitung

Das FIAMMA (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL THERAPY FOR CHILDREN AND ADULTS WITH RELAPSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA) Projekt wird durch eine von der ISREC Stiftung verwaltete private Spende in Höhe von 2,8 Millionen unterstützt und fokussiert auf Kinder und Erwachsene, die nach einer Standardbehandlung einen Rückfall erlitten haben.

 

Das «FIAMMA» Forschungsprojekt wird von PD Dr. Francesco Ceppi, leitender Arzt in der Abteilung für pädiatrische Hämato-Onkologie des CHUVs, und Prof. Caroline Arber, leitende Ärztin im Departement für Onkologie UNIL CHUV (Abteilung Immunonkologie und Hämatologie), in enger Zusammenarbeit geleitet. Ziel ist die Entwicklung einer neuartigen zellulären Immuntherapie für an akuter myeloischer Leukämie (AML) erkrankte Kinder und Erwachsene, die nach einer Standardbehandlung einen Rückfall erlitten haben.

 

Das Projekt steht beispielhaft sowohl für die Vision der translationalen Forschung, die vom Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), der Universität Lausanne (UNIL) und dem Ludwig Institute for Cancer Research (LICR) umgesetzt wird, als auch für die etablierte enge Zusammenarbeit zwischen mehreren am Genfersee angesiedelten und im Swiss Cancer Center Léman (SCCL) vereinten Institutionen. Das Forschungsprojekt profitiert davon, dass die Infrastruktur der in der Krebsforschung weltweit anerkannten Onkologieabteilung UNIL CHUV zur Verfügung steht. Diese Abteilung hat schon mehrere vielversprechende klinische Studien zu neuartigen Immuntherapien für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten durchgeführt. Darüber hinaus vereint dieses neue Projekt die sich ergänzenden Kompetenzen von zwei Experten auf dem Gebiet der Immuntherapie, die beide bereits mehrere Studien in diesem Bereich durchgeführt haben.

 

Das FIAMMA Projekt wird durch Zuwendungen in Höhe von 2,8 Millionen CHF finanziert. Es profitiert von der grosszügigen Unterstützung zweier privater, in Lausanne angesiedelten Stiftungen, der Jacqueline de Cérenville Stiftung und der Jan Baron Mladota Stiftung, welche sich via die ISREC Stiftung mit je 1,25 Millionen CHF beteiligen. Die ISREC Stiftung ihrerseits trägt 300’000 CHF zum Projekt bei. Unter Beizug ihres Wissenschaftlichen Rates, präsidiert durch Prof. Michael Hall, und ihrer wissenschaftlichen Direktorin, Prof. Susan Gasser, wird die ISREC Stiftung das Projekt begleiten und die über fünf Jahre (2023 bis 2027) verteilten Finanzierungsetappen koordinieren.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Mit einer Inzidenz von 7 Fällen pro Million Kindern unter 15 Jahren ist die akute myeloische Leukämie (AML) die aggressivste Unterart der akuten Leukämien bei Kindern.

Trotz bemerkenswerten Verbesserungen in den vergangenen 40 Jahren deuten kürzlich erschienene Daten darauf hin, dass die Standardbehandlung, einschließlich konventioneller Chemotherapie und in mehr als der Hälfte der Fälle Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC), bei 30 bis 40 % aller neu diagnostizierten Patienten nicht erfolgreich ist.

Bei Erwachsenen ist in Europa die AML, mit durchschnittlich fünf neuen Fällen pro Jahr und 100’000 Einwohnern, die häufigste Form der akuten Leukämien. Die Ergebnisse der Standardbehandlung (intensive Chemotherapie, wenn möglich kombiniert mit zielgerichteten, personalisierten Medikamenten und einer HSZ-Transplantation) sind vergleichbar mit denjenigen, die bei Kindern erzielt werden. Patienten, bei denen die AML nach einer HSZ-Transplantation zurückkehrt, oder die auf eine intensive Chemotherapie nicht ansprechen, haben weiterhin eine sehr schlechte Prognose und die Entwicklung neuer Therapien für diese Patientengruppe stellt bislang einen unerfüllten klinischen Bedarf dar.

«Unser FIAMMA Projekt befasst sich mit dieser in der medizinischen Forschung oft vernachlässigten Population von pädiatrischen und erwachsenen Patienten. Wir beabsichtigen, einen neuen immuntherapeutischen Ansatz mit T-Lymphozyten, die einen chimärischen Antigenrezeptor (CAR) tragen, zu untersuchen. Der CAR verleiht den T-Lymphozyten die Fähigkeit, die Leukämiezellen direkt anzuvisieren und zu vernichten. Diese neuartige Behandlung hat Heilungspotenzial», kommentiert Prof. Caroline Arber.

Wie funktioniert eine CAR-T-Zell-Immuntherapie?

Die CAR-T-Zell-Immuntherapie steht sowohl für einen innovativen neuen Therapieansatz als auch für neue Hoffnung für die Behandlung von gewissen Krebsarten. Die Immunonkologie-Abteilung des CHUVs hat bereits kommerzielle CAR-T-Behandlungen für die akute lymphatische Leukämie (ALL), gewisse aggressive Leukämiearten und das Multiple Myelom eingeführt.  Bei dieser Therapieart wird das Immunsystem des Patienten benutzt, um gegen den Krebs zu kämpfen. Die verschiedenen Nebenwirkungen sind von kurzer Dauer, im Vergleich zu den länger anhaltenden Komplikationen, die bei Standardbehandlungen auftreten können.

«In der Schweiz gibt es aktuell für die akute myeloische Leukämie weder klinische Studien noch kommerzielle Produkte auf CAR-T-Zellbasis. Studien in den USA und China stehen ihrerseits noch in einer sehr frühen Phase. Wenn wir hier in der Schweiz nicht unsere eigene akademische Studie entwickeln, werden wir mittelfristig keinen vergleichbaren Ansatz für die Behandlung von rezidivierender ALM vorweisen können», erklärt Dr. Francesco Ceppi.

Das CHUV verfügt über die notwendige Infrastruktur, um CAR-T-Produkte im Rahmen einer akademischen klinischen Studie herzustellen. Angesichts der Einzigartigkeit des Projektes können die für die FIAMMA Studie infrage kommenden Patienten – 6 Erwachsene und 6 Kinder – sowohl in der Schweiz wie auch im Ausland rekrutiert werden.

Die Etappen des Projektes

In einem ersten Schritt werden im Forschungslabor von Prof. Arber die präklinischen Studien, in denen die Wirksamkeit der neuen CAR-T-Produkte gegen AML geprüft werden, abgeschlossen. In einer zweiten Etappe werden der Herstellungsprozess und die Produktion des klinischen viralen Vektors, den es für die Expression des CARs an der Oberfläche der T-Lymphozyten braucht, optimiert. Dies geschieht in enger Zusammenarbeit mit dem Centre de Thérapies Expérimentales der onkologischen Abteilung des UNIL CHUV.

Danach wird eine wichtige Phase des Projektes darin bestehen, das Protokoll für die klinische Forschung zu entwickeln. Dieses wird anschliessend dem Schweizerischen Heilmittelinstitut (Swissmedic) und der Commission cantonale d’éthique de la recherche sur l’être humain (CER-VD, kantonale Ethikkommission) zur Genehmigung vorgelegt. Wird von den beiden Instanzen grünes Licht gegeben, kann die Phase I der klinischen Studie am CHUV beginnen, idealerweise zwischen Ende 2024 und Anfang 2025.

Die Patientenrekrutierung wird hauptsächlich in der Schweiz erfolgen, aber auch in Nachbarländern, in denen Patienten keinen Zugang zu vergleichbaren Studien haben. Die Forschenden schätzen, dass Rekrutierung und Verabreichung der Behandlung circa 24 Monate dauern werden. Auch werden vertiefte Analysen der Funktionsweise dieser neuartigen Therapie durchgeführt, mit korrelativen Studien an Proben, die während und nach der Behandlung jedem Patienten entnommen wurden. Diese Untersuchungen werden zum besseren Verständnis der biologischen Parameter, die mit dieser neuen therapeutischen Strategie einhergehen, beitragen.

Pressemitteilung

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Juni 2022 für 2 Jahre an Prof. Chantal Pauli (Universitätsspital Zürich) vergeben.

RAS-Proteine gehören zu den wichtigsten Mitgliedern des MAPK-Signalweges, einer Signalkaskade, die bei Zellwachstum und -überleben eine wichtige Rolle spielt. Veränderte RAS-Gene (HRAS, KRAS und NRAS) sind die am häufigsten mutierte Genfamilie bei menschlichen Krebserkrankungen, wobei KRAS für die Entwicklung von etwa 35% der Lungenadenokarzinome, bis zu 50% der Darmkrebse und sogar bis zu 95% der Pankreaskarzinome verantwortlich ist. Trotz intensiver Forschung bleibt die wirksame Hemmung von mutiertem KRAS eine bedeutende Hürde in der Krebsbekämpfung. Die kürzliche Entwicklung von KRASG12C‑spezifischen Medikamenten hat zu wichtigen Erkenntnissen über diese spezifische Variante geführt. Der klinische Erfolg dieser Wirkstoffe ist aber sehr begrenzt und es wurde bereits über erste Resistenzmutationen berichtet. Da die Bemühungen zur Hemmung von KRAS erfolglos blieben, konzentriert sich die Forschung nun auf die Hemmung von MEK1/2, einem Regulator, der dem MAPK-Signalweg nachgeschaltet ist. Da aber bereits die ersten Resistenzmechanismen auftauchen, bleibt die Vorstellung bestehen, dass Tumoren mit einer KRAS-Mutation unbezwingbar sind. Neue Strategien zur Identifizierung von Krebsvulnerabilitäten sind deshalb dringend erforderlich.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin sind sowohl für Kliniker als auch für Patienten Strategien zur Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit und zur Identifizierung zusätzlicher Behandlungsoptionen unabdingbar geworden. Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Chantal Pauli befasst sich am Institut für Pathologie und Molekularpathologie des Universitätsspitals Zürich mit funktionaler Tumorpathologie. Sie hat eine Plattform entwickelt, die die genetischen Merkmale individueller Patiententumoren mit der funktionellen Prüfung von aus Patienten stammenden Tumororganoiden verbindet. Das übergeordnete Ziel ist die Benutzung eines Screenings krebsrelevanter Medikamente zur Identifizierung wirksamer therapeutischer Strategien für jeden einzelnen Patienten. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnte eine neue synergetische Wirkstoffkombination, bestehend aus einem MEK-Inhibitor und einem Purinanalogum, identifiziert werden. Interessanterweise wurde diese Synergie nicht in sämtlichen Tumororganoiden beobachtet, sondern nur in denjenigen, die eine Mutation im MAPK-Signalweg aufwiesen.

In diesem Projekt wird ebenfalls das therapeutische Potential der identifizierten Medikamentenkombination in einer grösseren Kohorte von aus Patienten stammenden Tumororganoiden untersucht. Dies soll zum Verständnis der genetischen Eigenschaften, die für die Vulnerabilität gewisser Tumoren verantwortlich sind, beitragen. Da inzwischen Resistenzmechanismen gegen KRASG12C auf dem Vormarsch sind, beabsichtigen wir zu untersuchen, ob unsere Kombination in der Lage ist, die Resistenzmechanismen zu umgehen und die Überlebensfähigkeit des Tumors zu beeinflussen. In einem letzten Schritt möchten wir Patienten identifizieren, die womöglich von dieser synergetischen Wirkstoffkombination profitieren könnten, und die Mechanismen der Empfindlichkeit oder Resistenz der Patienten in Bezug auf das Medikament aufklären.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im April 2022 für 2 Jahre an Prof. Camilla Jandus (Universität Genf) und Prof. Grégory Verdeil (Universität Lausanne) vergeben.

Blasenkrebs (BK) ist hinsichtlich Prävalenz, Sterblichkeit, klinischer Behandlung und Kosten weltweit ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit. Bei den meisten Patienten (circa 70%) wird die Krankheit als nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) an der Oberfläche der Harnblase diagnostiziert. Seit vielen Jahren wird diese Krankheit mittels BCG-Instillation und Tumorresektion behandelt. Trotz der Wirksamkeit dieser Behandlung erleiden zahlreiche Patienten jedoch einen Rückfall und müssen im Laufe der Jahre mehrere Behandlungsrunden durchlaufen. Die Krankheit kann sich auch zu einem muskelinvasiven Blasenkrebs (MIBC) weiterentwickeln (30%). In diesem Fall sind Chemotherapie und Entfernung der Blase (Zystektomie) angezeigt. Trotz dieser radikalen Behandlung ist die Gesamtüberlebensrate tief und die Hälfte der Patienten überlebt nicht länger als fünf Jahre. Ist die Erkrankung metastatisch, so beträgt die verbleibende Lebensdauer nicht mehr als 15 Monate. In den letzten Jahren hat der enorme Erfolg der Immuntherapien auch zu einigen Fortschritten bei der Behandlung des MIBC geführt, indem die Fähigkeit des Immunsystems, die Erkrankung zu bekämpfen, zurückgewonnen wird. Auf eine Behandlung mit Antikörpern, die den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, sprechen 20 bis 30 % der Patienten an; eine Erfolgsrate, die tiefer ist als bei anderen Krebsarten. Damit verbesserte und neue immuntherapeutische Ansätze entwickelt werden können, ist es also dringend notwendig zu verstehen, warum viele Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen.    

Angesichts dieser Ausgangslage wollen wir das Fachwissen unserer beiden Forschungsgruppen bündeln, um die molekularen Mechanismen, die Wiederauftreten und Progression des BKs vorantreiben, zu charakterisieren. Unsere Studien werden wir direkt an Patientenproben sowie in einem gentechnisch veränderten Mausmodell (GVMM) des BKs, das die verschiedenen Stadien der Tumorprogression nachbildet, ausführen. Darüber hinaus werden wir im Hinblick auf Phase I/II klinische Studien in BK-Patienten neue therapeutische Ansätze und Biomarker in diesem GVMM untersuchen und validieren, mit dem Ziel, das Überleben der Patienten zu verbessern.

Erste genetische Studien an primärem und rezidivierendem Tumorgewebe aus einer Kohorte von 12 BK-Patienten haben eine Gensignatur aufgedeckt, die mit BK-Progression und -Rückkehr in Zusammenhang steht. In unseren Untersuchungen werden wir uns mit zwei Signalwegen dieser Signatur befassen. Diese können anvisiert werden, um Tumorkontrolle und -eliminierung zu verbessern. Anhand einer grösseren Kohorte (36 Patienten) konnten wir zeigen, dass diese zwei Signalwege in rezidivierenden Tumoren stärker ausgeprägt sind als in nicht rezidivierenden Erkrankungen. Dieselbe Gensignatur konnten wir ebenfalls im progressiven Stadium unseres BK-GVMMs nachweisen, was die klinische Relevanz unseres Modelles bestätigt. Aufgrund dieser Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass zwischen Immun- und BK-Zellen eine Interaktion existiert, an der die untersuchten Gene und deren Regulation beteiligt sind und die therapeutisch anvisiert werden kann.

Schritt 1

In einem ersten Schritt werden wir deshalb in primären BK-Patientenproben und in unserem BK-Mausmodell (Tumorschnitte, frisches Tumorgewebe) die Gensignatur für Progression/Wiederauftreten auf der Proteinebene validieren. Auf diese Weise können wir die Zelltypen ermitteln (Tumorzellen, Stromazellen, Immunzellen (myeloische und lymphoide Zellen)), welche die Genkandidaten exprimieren.

Schritt 2

In einem zweiten Schritt werden wir unsere Zielgene oder die dazu gehörigen Liganden in den jeweiligen Zelltypen inaktivieren. Wir werden das in vitro Verhalten der aus Patienten und Mäusen stammenden geneditierten Immunzellen (Phänotyp, Zytokinausschüttung, Differenzierungsstadium, Plastizität) und BK-Tumorzellen (Überlebensrate, Invasion, Migration, Koloniebildung, epithelial-mesenchymale Transition) verfolgen. Wir planen die Charakterisierung der in vivo Progression, der Zusammensetzung der Mikroumgebung von Tumoren, die durch intravesikale Instillation von Wildtyp- oder geneditierten BK-Zellen etabliert wurden, sowie des Überlebens der betroffenen Tiere. Dazu werden wir sowohl in Wildtyp- als auch in genetisch modifizierten Mäusen die Dynamik von Tumorwachstum und -ausbreitung, das Überleben der Tiere und die Zusammensetzung der Tumormikroumgebung unter die Lupe nehmen.

Schritt 3

Schliesslich werden wir präklinische Studien durchführen. Dazu werden wir in unserem BK-Mausmodell entweder blockierende Antikörper, kleine Moleküle oder miRNA-Mimics benutzen, um herauszufinden, wie diese Behandlungen Tumorprogression und Immunantwort gegen den Tumor beeinflussen. Insgesamt erhoffen wir uns aus diesen Forschungsarbeiten die Identifikation neuer Signalwege, die uns erlauben, unsere Kenntnisse zu vervollständigen und unsere Behandlungsstrategien für Patienten mit rezidivierendem und fortgeschrittenem Blasenkrebs zu verbessern.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im März 2022 für 3 Jahre an Prof. Davide Rossi (Università della Svizzera italiana – Institute of Oncology Research IOR) vergeben.

Patienten, deren Lymphomerkrankung auf die Behandlung nicht anspricht, sind mit einer schlechten Krankheitsprognose konfrontiert. Jährlich sterben in der Schweiz mehr als 1100 Patienten und Patientinnen an Leukämie oder einem Lymphom. Lymphome können entstehen, wenn sich die DNA in einem Lymphozyten so verändert, dass die Zelle auf Signale, die sie normalerweise kontrollieren, nicht mehr reagiert. Um sich zu entwickeln und zu streuen, kapert das Lymphom normale Entzündungszellen, die es schützen und nähren. Gleichzeitig täuscht das Lymphom diese Zellen, indem es sich vor ihrem Angriff versteckt. Die Entzündung kann altersbedingt sein und zum Beispiel klonale Hämatopoese hervorrufen, oder durch chronische Infektionen der Lymphomzelle selbst aufrechterhalten werden.

Neuartige Verfahrensweisen in Bezug auf die Lymphomtherapie setzen auf eine Kombination aus verschiedenen Ansätzen, die sowohl auf Tumorzellen als auch auf die unterstützende Wirtsumgebung fokussiert sind. Dazu gehören i) die Reparatur des operativen Systems innerhalb der Lymphomzellen. Dies kann durch den Einsatz kleiner Moleküle erreicht werden, die Faktoren, welche zum Versagen der Zellen geführt haben, präzise identifizieren und angreifen; und ii) die Rückbildung fehlgeleiteter Entzündungszellen von lymphomnährenden zu lymphomangreifenden Zellen. Unsere Experimente werden uns auch ermöglichen zu verstehen, wie altersbedingte Entzündungen die Lymphomentwicklung begünstigen. Unser Ziel ist es, in Erfahrung zu bringen, wie die Alterung der normalen Immunfunktionen (die dazu dienen, eine Entzündung auszulösen) den Tumor und das umgebende Immunsystem beeinflusst. Auflösung auf der Einzelzellebene ermöglicht uns nun, die Alterung von Zellen des Immunsystems lokal und global zu verfolgen und mit dem Verhalten von Krebszellen in Verbindung zu bringen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden wir benutzen, um Strategien zu entwickeln, mit denen das gesunde Immunsystem in den Kampf gegen den Tumor miteinbezogen werden kann. Dies ist von besonderem Interesse, da das Aufkommen multipler Immuntherapieansätze die Wirksamkeit von Medikamenten auf Immunantwort oder Fitness (Erschöpfung) der Antitumorantwort zunehmend in den Vordergrund rückt.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Januar 2021 an Prof. Johanna Joyce (Universität Lausanne, Onkologieabteilung) vergeben.

Bei Krebspatienten ist die Entwicklung von Metastasen leider nach wie vor die häufigste Todesursache. Unter allen metastasierenden Krebsarten stellen diejenigen, die das Gehirn befallen, eine besonders schwierige therapeutische Herausforderung dar. Hirnmetastasen (HM) sind sehr häufig auf Melanome, Lungen- oder Brustkrebs zurückzuführen. Obwohl bei der Behandlung dieser Krebsarten an ihrem primären Standort beträchtliche Fortschritte erzielt wurden, wird bei Patienten, die HM entwickeln, ein starker Anstieg der Mortalität beobachtet. Dies ist zum Teil auf unser begrenztes Wissen über die Tumor-Mikroumgebung (TME, tumor micro-environment) von Hirnmetastasen zurückzuführen, mit der direkten Folge, dass klinische Behandlungsoptionen fehlen.

Die Bedeutung der Immun- und Stromazellen der TME in der Schaffung eines Umfeldes, das das Tumorwachstum begünstigt, ist gut erforscht. Über die Komplexität dieser Interaktionen während der Metastasierung weiss man hingegen viel weniger. Ganz besonders gilt dies für Hirnmetastasen. Die einzigartigen Eigenschaften des Gehirns schaffen eine Umgebung, die sich sehr stark von derjenigen in anderen Organen unterscheidet. Wir haben umfassende Analysen der TME in verschiedenen Proben von Hirntumorpatienten durchgeführt. So gelang es uns kürzlich, die Neutrophilen (d.h. die grösste Population zirkulierender weisser Blutkörperchen beim Menschen) als eine der häufigsten Immunzellpopulationen, die Hirntumoren spezifisch infiltrieren, zu identifizieren.

Das Ziel dieses von Prof. Johanna Joyce (Abteilung für Onkologie, UNIL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne) geleiteten Projekts ist zu entdecken, wie die Neutrophilen funktionell zur Besiedlung und zum metastatischen Wachstum der Krebszellen im Gehirn beitragen. Dabei handelt es sich um die erste vertiefte Studie, welche Phänotypen und Funktionen der Neutrophilen sowohl in präklinischen Modellen als auch in an Hirnmetastasen erkrankten Patienten abdeckt.

Die vom Joyce Labor erarbeitete rigorose integrierte experimentelle Strategie beinhaltet sowohl Mausmodelle als auch Analysen von menschlichem Gewebe. Sie wird einen ersten umfassenden Überblick darüber bieten, wie die Neutrophilen die Metastasierung des Gehirns regulieren. Neutrophile werden im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose verbunden. Es wurde aber auch festgestellt, dass diese Zellen in anderen Metastasetypen, je nach Kontext, entgegengesetzte Funktionen erfüllen. Dies ist zum Beispiel in Brust- oder Lungenmetastasen der Fall. Die Rolle der Neutrophilen bei HM wurde jedoch kaum erforscht, weshalb eine rigorose Analyse ihrer Funktionen in diesem Zusammenhang dringend erforderlich ist. Die Kombination von funktioneller Analyse von Neutrophilen in humanen HM mit der Verwendung von hoch entwickelten Maus-HM-Modellen stellt eine umfassende Strategie zur Erforschung der Erziehung von Neutrophilen durch das Gehirn besiedelnde Krebszellen dar. Diese Ergebnisse werden uns ermöglichen zu verstehen, wie sich Neutrophile der Peripherie und der TME des Gehirns zusammen mit Metastasen entwickeln und zu deren Entwicklung beitragen. Unabhängig davon, welche Art von Neutrophilen wir in den HM vorfinden, und ob sie nun tumorunterstützend oder -unterdrückend wirken, ist dies eine essentielle Frage, die wir beantworten müssen.

Dieses Projekt wird unser Verständnis der Funktionen der Neutrophilen in Metastasen erheblich verbessern und könnte später eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Therapien, die die Tumormikroumgebung der HM anvisieren, spielen. Unser Projekt befasst sich mit dem Immunsystem und der Tumormikroumgebung und somit mit einer Thematik, die derzeit im Vordergrund steht, weil verschiedene Immuntherapien rasch zu First-Line Behandlungen für viele Krebsarten avancieren. Patienten mit HM wurden bisher meist aus klinischen Studien ausgeschlossen. Dies führte zu kritischen Wissenslücken über die Art und Weise, wie neue Behandlungsmodalitäten intrakranielle Metastasen spezifisch beeinträchtigen oder begünstigen könnten. So wird der Wissensfortschritt, den wir von diesem durch die ISREC Stiftung finanzierten Projekt erwarten, die notwendige Brücke zwischen der Grundlagenforschung über die Immunität von Hirnmetastasen und der Beantwortung wesentlicher klinischer Fragen schlagen.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Oktober 2020 für 4 Jahre an Prof. Curzio Rüegg (Universität Freiburg) vergeben.

Trotz grosser Fortschritte in der Behandlung von Brustkrebs, stirbt heute immer noch etwa ein Viertel aller Brustkrebspatientinnen als Folge der Bildung von Metastasen. Um diese Mortalität zu reduzieren ist es entscheidend, dass die Krankheit so früh wie möglich diagnostiziert wird und dass Metastasen verhindert oder effizient behandelt werden. Studien aus unserer Forschung haben gezeigt, dass das Vorhandensein eines Brustkrebses quantifizierbare phänotypische und transkriptomische Merkmale von im Blut zirkulierenden weissen Blutzellen (Leukozyten) verändert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Veränderungen benutzt werden könnten, um das Bestehen eines primären Brustkrebses (diagnostischer Test) oder eines Rückfalls (Monitoring) anzuzeigen.

Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, zusätzliche Daten zu generieren, die diese Beobachtungen untermauern. Dazu werden neuartige Ansätze und Technologien angewendet: Einzelzell-RNA-Sequenzierung und multiparametrische Analyse der Zelloberfläche. In unserer Studie möchten wir Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit gesunden Frauen, sowie Patientinnen zum Zeitpunkt des ersten Rückfalls nach der Behandlung mit solchen ohne Rückfall vergleichen. Es werden die drei biologischen Untertypen des Brustkrebses (ER+, HER2+, Triple-negativ) untersucht. Dabei handelt es sich um eine multizentrische Studie in der Genferseeregion, die vom CHUV in Lausanne koordiniert wird.

Für folgende Laboranalysen werden 20 ml Blut entnommen: i) Phänotypisierung der Leukozyten mittels Durchflusszytometrie; ii) Untersuchung des Transkriptoms und Phänotypisierung mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung, gefolgt von bioinformatischen Analysen. Die Laboruntersuchungen werden an der Universität Freiburg durchgeführt, die Sequenzierung im Centre des technologies génomiques (LGTF) der Universität Lausanne und die bioinformatischen Analysen im Schweizerischen Institut für Bioinformatik (SIB) in Lausanne.

Von diesen Untersuchungen erhoffen wir uns eine präzisere Validierung unserer ersten Beobachtungen und die Möglichkeit, Biomarker (Zellen, Phänotypen, Genexpression) und Biomarker-Kombinationen, die mit primärem Brustkrebs oder dem ersten Rückfall assoziiert sind, identifizieren zu können.

Diese Studie soll zum langfristigen Ziel beitragen, einen Bluttest für die Krebsvorsoge und einen Überwachungsbluttest für die Früherkennung von Rückfällen zu entwickeln. Die praktische Relevanz solcher Tests ist potentiell sehr gross. Vorsorgeuntersuchungen von Frauen und Überwachung von Patientinnen könnten modifiziert und die Lebensqualität von Frauen im Allgemeinen (Vorsorge) und von an Brustkrebs erkrankten Patientinnen (Überwachung) signifikant verbessert werden. Aus klinischer Sicht könnte ein entsprechendes Monitoring ein wertvolles, neues Instrument zur Unterstützung von therapeutischen Entscheidungen in der Behandlung von Brustkrebs darstellen.