Multisysteme in der Krebsbiologie: das Zusammenspiel von intra- und extrazellulärer Proteostase

Prof. Holger Auner

Alle menschlichen Zellen müssen die richtigen Proteine zum richtigen Zeitpunkt und in den richtigen Mengen aufbauen – und später wieder abbauen. Um dies zu bewerkstelligen, müssen sie Bausteine, wie zum Beispiel Aminosäuren, verwenden und wiederverwerten, und Energie für die molekulare Maschinerie, die Eiweisse produziert und abbaut, bereitstellen. Die Feinabstimmung dieser Vorgänge stellt eine grosse Herausforderung dar, die die Zellen kontinuierlich meistern müssen, denn ein einwandfreies zelluläres «Proteom» (die Gesamtheit aller Proteine) ist für fehlerloses Funktionieren der Zellen und Gesundheit der Gewebe und Organe, in denen diese Zellen leben, unabdingbar. Dementsprechend entstehen zahlreiche Krankheiten, die oft mit dem Alter in Verbindung stehen, weil die Zellen nicht fähig sind, ihr Proteom in Ordnung zu halten.

Krebszellen wachsen und vermehren sich meist schneller als normale Zellen. Es wird deshalb angenommen, dass sie, um mit dem hohen Proteinumsatz Schritt zu halten, ganz besonders von Proteom regulierenden Vorgängen abhängig sind. Das Stören dieser Mechanismen stellt deshalb einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Er kommt bereits bei mehreren Krebsarten zum Einsatz – unter anderem beim multiplen Myelom, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks. Unsere Forschungsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, besser zu verstehen wie verschiedene Krebsarten ihr Proteom im Lot zu halten versuchen. Wir möchten auch Wege finden, um diese Mechanismen mit neuen Medikamenten ins Visier zu nehmen. Ein Molekül, das uns besonders interessiert, heisst GCN2. Es reguliert die Antwort von Zellen auf einen niedrigen Aminosäurenvorrat. Wir wollen verstehen, wie wir GCN2 in Krebszellen sicher ausschalten können, so dass ihr Proteom versagt und sie absterben, während gesundes Gewebe weitgehend verschont bleibt. Wir wissen aus Experimenten, dass dieser Ansatz bei bestimmten Krebszellen gut funktioniert, bei anderen aber nicht. Ein Ziel unserer Forschung ist es, die Merkmale zu identifizieren, die mit einer Abhängigkeit der Krebszellen von GCN2 einhergehen. So könnten vor einer Therapie die Patienten identifiziert werden, die vermutlich auf eine Behandlung mit GCN2-anvisierenden Medikamenten ansprechen werden. Zu diesem Zweck wenden wir einen so genannten systembiologischen oder multi-omischen Ansatz an, in dem verschiedene Technologien zum Einsatz kommen, um mehrere zelluläre Prozesse parallel zu charakterisieren (z.B. um zu verstehen, wie sich der Zellmetabolismus verändert, wenn bestimmte Gene aktiv transkribiert und in Proteine übersetzt werden). Im Einklang mit zahlreichen anderen Wissenschaftern sind wir der Meinung, dass ein solcher ganzheitlicher Ansatz in der molekularen Krebsforschung grosses Potenzial hat, um bisher unbekannte Schwachstellen von Krebszellen zu identifizieren. Um diese Achillesfersen aufzuspüren und anzuvisieren, arbeiten wir mit Forschungspartnern aus dem akademischen Bereich und der Biotechnologie- und Pharmaindustrie zusammen.

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Februar 2024 für ein Jahr an Dr. Filipe Martins (EPFL) vergeben.

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. In der Schweiz werden jährlich 6000 neue Fälle diagnostiziert, wobei die Inzidenz weiter steigt. Obwohl Brustkrebs nach wie vor eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen ist1,2, ist die Sterblichkeit in den letzten Jahrzehnten dank Umsetzung eines Mammographie-Screening-Programmes, Verbesserungen in der Chirurgie und wirksameren medizinischen Behandlungen stark zurückgegangen1,2.

Etwa 40% aller Brustkrebspatientinnen müssen sich zur Behandlung ihrer Krankheit einer Mastektomie unterziehen3. Um die wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen der damit verbundenen Morbidität einzudämmen und um die Lebensqualität der Brustkrebsüberlebenden zu verbessern, ist eine Auseinandersetzung mit den Langzeitfolgen dieses chirurgischen Eingriffes angezeigt.

Beim Phantomschmerz, der sich nach einer Brustamputation einstellen kann (PBS, phantom breast syndrome), handelt es sich um eine Restwahrnehmung im Zusammenhang mit dem entfernten Brustgewebe, die von neuropathischen Schmerzen begleitet wird (ähnlich wie das Phantomschmerz-Syndrom, das nach einer Amputation auftreten kann). Obwohl die Inzidenz von PBS in der Literatur unterschiedlich eingeschätzt wird, beträgt dessen Prävalenz bis zu 30% bei Patientinnen, die sich einer Brustamputation unterziehen mussten3. Dementsprechend wird in der Schweiz jährlich bei 760 Frauen PBS diagnostiziert. Neben den als stechend und brennend beschriebenen Schmerzen können Patientinnen auch weitere Beschwerden wie Nadelstiche, Juckreiz, Kribbeln, Druck und Pochen verspüren3. Aufgrund der durch PBS verursachten körperlichen Einschränkungen und der begleitenden emotionalen Belastung wird die Lebensqualität beträchtlich reduziert. Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen, psychiatrische Morbidität und Angst vor erneutem Auftreten der Krebserkrankung bei an PBS leidenden Frauen vermehrt vorkommen3.

Zwischen PBS und dem Phantomschmerz-Syndrom wurden Parallelen gezogen – zum Beispiel der Zeitpunkt des Auftretens nach dem chirurgischen Eingriff und die Entwicklung unter vergleichbaren neurologischen Umständen. Es wird aber auch zunehmend deutlich, das PBS eigenständige Besonderheiten aufweist. Leider ist die Forschung auf diesem Gebiet aber noch spärlich und oft nicht schlüssig. Zu den therapeutischen Massnahmen für diese Art Schmerzen gehören neben topischen Behandlungen auch orale Medikamente wie Opiate und Antidepressiva. Haben chronische Schmerzen schon eingesetzt, sind diese Behandlungen allerdings nur begrenzt wirksam. Auch existieren derzeit keine präventiven Massnahmen, die die Inzidenz von PBS verringern könnten. Patientinnen fühlen sich oft isoliert, da das Bewusstsein für die Existenz von PBS ausserhalb der medizinischen Fachwelt sehr begrenzt ist. Dementsprechend muss die Behandlung dieses Syndroms dringend in Angriff genommen werden.

In dieser Studie beabsichtigen wir, die «Spiegeltherapie», eine gängige nicht-invasive Behandlungsform des Phantomschmerz-Syndroms, für die Betreuung von PBS-Patientinnen anzupassen. Diese Methode, die seit Mitte des 20. Jahrhunderts wirkungsvoll eingesetzt wird4,5, beruht auf der Verwendung eines Spiegels, um das amputierte Gliedmass zu verstecken. So wird es durch ein Spiegelbild des kontralateralen, gesunden Gliedmasses ersetzt, und das Gehirn des Patienten durch die visuelle Wahrnehmung von zwei funktionstüchtigen Gliedmassen getäuscht. Dies führt zu kortikalen Umstrukturierungen und einer anschliessenden Linderung der neuropathischen Schmerzen. Nach jahrzehntelanger Forschung wurde die Therapie mittels unterschiedlicher Kombinationen von physischen Spiegeln und virtueller Realität weiter verbessert und angepasst.

Ziel dieses Projektes ist die Verbesserung der Lebensqualität und des Leistungsstatus der an PBS leidenden Frauen. Zu diesem Zweck werden nicht-invasive Geräte und begleitende physiotherapeutische Sitzungen eingesetzt. Die Schmerzkontrolle soll verbessert und PBS-bedingte Behinderungen und damit hereingehende wirtschaftliche und gesellschaftliche Auswirkungen sollen verringert werden. Das Projekt ist vor einem Jahr angelaufen. Es werden nun erhebliche Mittel benötigt, um weitere Fortschritte zu erzielen.

Projekt von Dr. Antonia Digklia, Centre hospitalier universitaire vaudois, und Dr. Melita Irving, Centre hospitalier universitaire vaudois.

Diese Investition soll es dem Forschungsteam ermöglichen, erste Daten und Hintergrundinformationen zu sammeln, um eine Grundlage für den Einsatz von CAR-T-Immuntherapien der nächsten Generation für die Behandlung von Sarkomen zu schaffen. Dr. Irving, Grundlagenforscherin mit Expertise in der Herstellung von CAR-T-Zellen, und Dr. Digklia, eine in der Sarkomabteilung des CHUVs wirkende Klinikerin, tragen gleichermassen zu diesem Projekt bei. In frühen Phase I/II Versuchen hat das Team vielversprechende Ergebnisse erzielt, die darauf hindeuten, dass ein Inhibitor der Tyrosinkinase VEGFR (pazopanib) in Kombination mit dem anti-PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor durvalumab eine tumorhemmende Wirkung in Weichteilsarkomen hat. Die Forscherinnen beabsichtigen nun, für die Behandlung von Sarkomen die Inhibierung der Tyrosinkinase (TKI) mit einer innovativen CAR-T-Zell-Therapie zu verbinden. Dies ist ein anspruchsvolles Ziel. Trotzdem ist es sinnvoll, sowohl CAR-T-Zellen wie auch Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu testen. Das Team hofft, den EPH-Rezeptor A2 (EphA2), ein Zelloberflächenmarker, der spezifisch in Sarkomen überexprimiert wird, als Ziel für neuartige CAR-T-Zell-Therapien benutzen zu können. Zur Identifizierung der spezifischsten Ziele für neu herzustellende CAR-T-Zellen ist es wichtig, dass die Wissenschafterinnen Patientenbiopsien vor und nach der TKI-Behandlung vergleichen können. Die meisten frühen Daten des Teams wurden mittels Charakterisierung von Prostatakrebszellen gewonnen. Demzufolge wird die Finanzierung auch gewährt, damit Daten generiert werden können, die in Sarkomen die Expression von EphA2 vor und nach der TKI-Behandlung bestätigen und damit das Konzept unterstützen, diesen Marker als Ziel für CAR-T-Zellen zu benutzen.

Dieser «zweckgebundene Fonds» ist aus einer Zusammenarbeit mit der Jacqueline de Cérenville Stiftung und der Jan Barton Mladota Stiftung hervorgegangen. Er wurde im Juli 2023 für 5 Jahre an Dr. Francesco Ceppi (CHUV) und Prof. Caroline Arber (UNIL/CHUV) vergeben.

Pressemitteilung

Projekt

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Juni 2022 für 2 Jahre an Prof. Chantal Pauli (Universitätsspital Zürich) vergeben.

Projekt

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im April 2022 für 2 Jahre an Prof. Camilla Jandus (Universität Genf) und Prof. Grégory Verdeil (Universität Lausanne) vergeben.

Projekt

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im März 2022 für 3 Jahre an Prof. Davide Rossi (Università della Svizzera italiana – Institute of Oncology Research IOR) vergeben.

Projekt

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Januar 2021 an Prof. Johanna Joyce (Universität Lausanne, Onkologieabteilung) vergeben.

Projekt

Dieser «zweckgebundene Fonds» wurde im Oktober 2020 für 4 Jahre an Prof. Curzio Rüegg (Universität Freiburg) vergeben.

Projekt

Dieser zweckgebundene Fonds für Immuntherapien wurde im September 2020 an die Forschungsgruppe von Prof. Lana Kandalaft (Onkologieabteilung UNIL/CHUV) vergeben.

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