Analyse du rôle du micro-environnement tumoral dans le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments à base de platine

Projet de la Dre Intidhar Labidi-Galy, Hôpital universitaire de Genève, et du Dr Sven Rottenberg, Université de Berne

Le carcinome ovarien séreux de haut grade (High grade serous ovarian carcinoma (HGSOC)) est le cancer gynécologique le plus mortel, avec un taux de survie médian de 3 ans. Le traitement standard consiste en une chirurgie suivie d’une chimiothérapie, généralement à base d’agents à base de platine et de taxane. Bien que la chimiothérapie est souvent efficace dans un premier temps pour réduire la taille des tumeurs, la plupart des femmes développent par la suite des tumeurs résistantes au platine, qui sont souvent mortelles. Ce projet TANDEM vise à comprendre le facteur sous-jacent de cette résistance afin d’améliorer les approches immunothérapeutiques et de développer des traitements plus efficaces.

Le traitement du HGSOC est un obstacle clinique majeur, non seulement en raison de la résistance à la chimiothérapie qu’il développe couramment, mais aussi parce qu’il ne répond pas aux thérapies récemment découvertes, telles que les thérapies par points de contrôle immunitaires et les thérapies ciblées par cellules T. Les raisons de sa résistance à la chimiothérapie et de son insensibilité à la thérapie des points de contrôle immunitaire ne sont pas encore claires.

Dans ce projet, l’équipe utilise un ensemble unique d’échantillons provenant de patients qui ont été prélevés après l’apparition de la résistance et applique des technologies moléculaires de pointe pour analyser la distribution spatiale des compartiments cellulaires et subcellulaires. L’objectif est de comprendre l’hétérogénéité de la maladie et d’identifier les changements qui entraînent une résistance.

Les données préliminaires suggèrent que l’HGSOC résistant au platine se caractérise par l’accumulation de cellules immunitaires appelées macrophages associés à la tumeur. Ces cellules sont les plus courantes dans le microenvironnement tumoral et jouent un rôle essentiel dans la survie et la progression du cancer. Grâce à des outils d’imagerie et de séquençage, l’équipe identifiera les types de cellules responsables de la résistance et se fera une idée de la distribution spatiale et de l’état des macrophages associés à la tumeur.  Elle espère ainsi déchiffrer le rôle joué par ces macrophages dans la résistance au platine du HGSOC. En fin de compte, ces résultats pourraient conduire à une amélioration des approches immunothérapeutiques, en particulier dans le cas de l’HGSOC résistant au platine.

Identification de nouvelles cibles pour traiter les cancers de la prostate qui ne répondent pas aux traitements disponibles.

Projet du Prof. Mark Rubin, Université de Berne, et de la Dre Silke Gillessen Sommer, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (Institut oncologique de la Suisse italienne)

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme, touchant 1 personne sur 8, et constitue une cause majeure de mortalité et de morbidité liées au cancer. Même si le cancer de la prostate localisé est très facile à traiter par la chirurgie, la radiothérapie ou la surveillance active, les taux de survie sont faibles pour les hommes atteints d’une maladie métastatique. Les thérapies hormonales existantes induisent généralement des réponses initiales, mais dans la majorité des cas, leur efficacité initiale s’estompe et finit par échouer, conduisant à un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (metastatic castration-resistant prostate cancer ou mCRPC).

En plus de l’hormonothérapie, l’un des traitements actuels les plus prometteurs pour le mCPRC utilise des composés radioactifs liés à des anticorps ciblant une protéine de surface cellulaire sur les cellules cancéreuses du mCPRC. Ces marqueurs ciblés sont uniques aux cellules tumorales et la fixation de la radioactivité à haute énergie, qui agit sur une petite distance, tue efficacement ces cellules. Malheureusement, jusqu’à 30 % des patients sont incapables de produire les protéines nécessaires à la reconnaissance des cellules tumorales par le conjugué d’anticorps radioactif et ne peuvent donc pas bénéficier de cette thérapie. En outre, seuls 50 % des patients qui produisent la protéine marqueur appropriée répondent bien au traitement.

L’objectif principal de ce projet est de désigner de nouvelles cibles thérapeutiques (nouveaux marqueurs de surface) pour les patients atteints de mCRPC qui ne sont pas éligibles ou résistants à ce traitement en identifiant de nouvelles protéines de surface uniques au cancer de la prostate. Il s’agit d’un processus laborieux car de nombreuses tumeurs doivent être échantillonnées et testées pour trouver des protéines présentes uniquement à la surface des cellules cancéreuses et non des cellules normales. Ces sondes garantissent que seules les cellules tumorales sont ciblées par la substance radioactive pendant le traitement. Ceci est particulièrement important car la sonde est introduite dans la circulation sanguine et n’est pas injectée localement. Non seulement cela permettrait de traiter des hommes qui, pour l’instant, ne sont pas éligibles à une radiothérapie ciblée, mais cela pourrait également conduire au développement d’autres modalités thérapeutiques pour ces patients, en utilisant des thérapies ciblées telles que le CAR-T.

Étude du lien entre le système circadien et la génération de tumeurs pulmonaires afin de personnaliser les horaires de la chimio-immunothérapie

Projet de la Prof. Charna Dibner, Université de Genève, du Prof. Alfredo Addeo, Hôpital universitaire de Genève, et du Dr Wolfram Karenovics, Hôpital universitaire de Genève

Le cancer du poumon est l’une des causes les plus fréquentes de décès liés au cancer dans le monde, en grande partie parce que la plupart des patients ont déjà développé des métastases au moment du diagnostic. Outre la nécessité d’un diagnostic plus précoce, il existe un manque fondamental de thérapies efficaces pour le cancer du poumon.  Par conséquent, le cancer du poumon a un mauvais pronostic et un faible taux de survie. Dans ce projet de collaboration Tandem, une chercheuse en sciences fondamentales, un chirurgien et un oncologue cherchent à innover dans le traitement du cancer du poumon en utilisant l’horloge circadienne interne de l’organisme pour maximiser l’impact thérapeutique.

Le système circadien a évolué dans les organismes sensibles à la lumière pour servir d’horloge biologique intrinsèque avec des périodes d’oscillation proches de 24 heures, en accord avec le temps géophysique. Il s’agit du système moléculaire de mesure du temps qui fonctionne dans la plupart des cellules de l’organisme et qui régit nos activités physiologiques. En outre, ce système est lié à une horloge de division cellulaire qui régit à la fois la croissance normale et le développement des tumeurs. Lors de la transformation maligne, c’est-à-dire la génération de cellules cancéreuses à partir de cellules normales, les deux systèmes de contrôle cellulaire susmentionnés subissent des changements massifs, ce qui entraîne la formation de tumeurs.

Ce projet propose d’optimiser la chronothérapie pour le cancer du poumon. La chronothérapie signifie que le « programme de traitement » est programmé de manière à aligner l’introduction du médicament sur les rythmes circadiens naturels du patient. Des données préliminaires montrent que pour certains types de cancer, la coordination de l’administration de médicaments antitumoraux à certains moments de la journée améliore l’efficacité de la chimiothérapie et réduit la toxicité. Inspirée par ce potentiel émergent, l’équipe Tandem étudiera la chronobiologie du cancer du poumon, pour voir si la coordination de la thérapie avec le cycle circadien peut améliorer le résultat pour les patients atteints de cancer du poumon.

Le projet a deux objectifs. D’une part, il s’agit d’affiner le diagnostic du cancer du poumon et, d’autre part, de mettre au point des horaires personnalisés pour l’administration de la chimio-immunothérapie. Pour ce faire, ils analyseront l’interaction entre l’horloge circadienne et la progression du cancer du poumon, ainsi que la réaction des patients à un traitement administré à différents moments de la journée. Cela devrait permettre d’optimiser le traitement du cancer du poumon et d’améliorer les soins personnalisés.

Utilisation de tissus dérivés du patient pour prédire l’efficacité de différents traitements afin de trouver celui qui convient le mieux à chaque patient

Projet de la Prof. Elisa Oricchio, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), et de la Dre Anne Cairoli, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)

L’utilisation d’approches moléculaires et génétiques pour personnaliser les traitements médicaux est en voie de transformer la thérapie anticancéreuse. En effet, la médecine personnalisée peut générer des thérapies sur mesure et éviter l’utilisation de molécules inefficaces et souvent débilitantes. Actuellement, le traitement du cancer est basé sur le stade de la tumeur, le profil mutationnel et l’histoire clinique, alors que des facteurs cruciaux tels que l’hétérogénéité de la tumeur et son microenvironnement sont rarement pris en compte. Ces derniers facteurs sont pourtant souvent les plus variables et peuvent influencer la réponse au traitement. Il est donc urgent d’intégrer des données spécifiques au patient dans les décisions relatives au choix du traitement.

Ce projet vise à développer un système de culture automatisé d’explants tumoraux dérivés de patients. Ces avatars tumoraux sont propres à chaque patient et constituent une plateforme permettant de tester la sensibilité de chaque tumeur à différents traitements. Ces informations pourraient être utilisées pour anticiper la réponse clinique et donc guider l’hémato-oncologue dans le choix de la molécule la plus efficace pour chaque patient. Dans ce projet, l’équipe travaille avec des patients atteints de lymphome non hodgkinien, un groupe de cancers provenant de lymphocytes matures (type de globules blancs).

L’équipe dispose d’un certain nombre de résultats préliminaires prometteurs. Tout d’abord, l’équipe de recherche fondamentale a mis au point une méthode de culture de petits fragments de tissu tumoral prélevés sur le patient de manière à préserver les caractéristiques clés du tissu, notamment la composition et l’architecture cellulaires. Ces fragments, appelés lymphomoïdes, peuvent ensuite être utilisés pour tester la sensibilité à diverses thérapies. À terme, l’objectif est d’optimiser la technologie des lymphomoïdes en tant qu’outil clinique pour trouver le traitement le plus adapté à chaque patient atteint d’un lymphome. L’équipe utilisera une analyse d’image de pointe des caractéristiques spatiales pour comprendre l’effet du traitement à la fois sur le lymphome et sur les cellules voisines formant le microenvironnement tumoral. Outre une meilleure adaptation des traitements existants à des patients spécifiques, cette technologie peut également être utilisée pour découvrir de nouvelles thérapies.

Les thérapies inefficaces sont associées à des toxicités potentielles et conduisent finalement à l’émergence de maladies résistantes plus difficiles à traiter. Par conséquent, la mise en œuvre d’une technologie permettant d’identifier directement ces traitements inefficaces dans la pratique clinique courante serait révolutionnaire et pourrait améliorer de manière significative le pronostic et la qualité de vie des patients.

Analyse des structures lymphoïdes tertiaires dans l’environnement de la tumeur cérébrale pour développer des thérapies immunitaires contre le glioblastome

Projet du Prof. Denis Migliorini, Université de Genève, et du Dr Gioele La Manno, École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus maligne chez l’adulte. La nature agressive et invasive de la tumeur et son hétérogénéité la rendent souvent résistante aux thérapies standard, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, ce qui conduit à un taux de survie de moins de deux ans. Dans le cadre de cette collaboration TANDEM, l’équipe espère améliorer les résultats des traitements du GBM en progressant dans la compréhension de l’interaction entre cette tumeur et l’environnement cellulaire qui l’entoure.

Les structures lymphoïdes tertiaires (SLT) sont des parties ectopiques (mal placées) du système lymphatique qui se développent dans des tissus non lymphoïdes et qui se forment, notamment, dans des sites d’inflammation chronique tels que les tumeurs. Des travaux antérieurs ont montré que les SLT sont très importantes pour le pronostic des patients atteints de cancer, car elles font partie de l’environnement cellulaire qui entoure la tumeur, la TME. La recherche anticancéreuse s’est principalement concentrée sur les macrophages présents dans les SLT, car ces globules blancs peuvent favoriser ou entraver la croissance de la tumeur, en aidant à remodeler les tissus qui entourent et soutiennent le cancer.

Les scientifiques visent à comprendre comment les structures lymphoïdes tertiaires interagissent avec la TME chez les patients atteints de glioblastome, afin de déclencher une réponse immunitaire anti-tumorale dans la SLT. Plus précisément, le projet va caractériser la TME répressive qui bloque la fonction normale du système immunitaire, dans le but ultime de reprogrammer la SLT et de la combiner avec un traitement par cellules CAR-T, une immunothérapie avancée spécifique aux cellules T dans laquelle les lymphocytes T sont programmés pour reconnaître les cellules tumorales. 

Au cours des trois prochaines années, l’équipe utilisera des technologies de pointe basées sur l’imagerie in vivo de l’expression génétique des cellules dans des sections de tissus normaux et tumoraux, afin d’identifier et d’analyser le contenu de la SLT. Ils espèrent comprendre les interactions complexes des structures lymphoïdes avec la TME, qui contribuent à soutenir à la fois la tumeur et la SLT. Ces nouvelles connaissances pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques, notamment la reprogrammation de l’état des macrophages afin de soutenir l’attaque de la tumeur par des cellules T programmées (CAR-T). Le comportement extrêmement agressif du glioblastome et son taux de mortalité élevé rendent plus urgente la recherche de nouvelles thérapies.

Mise au point d’un endoscope permettant de mieux définir les marges tumorales pendant l’intervention chirurgicale

Projet du Prof. Christian Simon, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), et du Prof. Christophe Moser, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), soutenu par une donation de la Fondation Lardeco.

Les cancers du cou et de la tête (Neck and Head Cancers (HNC)) sont mortels et mutilants. Avec plus de 150 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année rien qu’en Europe et 370 000 décès dans le monde, ces cancers ont un impact significatif sur la population humaine. Le principal problème avec les HNC est qu’ils ont une croissance infiltrante caractéristique, ce qui signifie que la maladie peut échapper à l’éradication par la chirurgie locale et se propager. Ce projet TANDEM vise à améliorer la technologie utilisée pour rendre plus efficace la chirurgie contre les HNC.

Pour plus de 50 % des patients atteints de HNC, le traitement de première intention est la chirurgie. Lors de ces interventions, il est essentiel que la marge chirurgicale (la « frontière » entre le tissu tumoral et le tissu sain) soit négative pour les cellules cancéreuses. Cela nécessite l’excision du cancer de telle sorte que même au niveau microscopique, aucune cellule tumorale n’est laissée derrière. La maladie résiduelle peut entraîner une réapparition locale et le décès du patient.

Les techniques chirurgicales couramment utilisées ont une résolution limitée et les chirurgiens ont souvent une mauvaise visibilité de l’extension de la tumeur, ce qui fait que les cellules malades autour du bord ne sont pas détectées. Ainsi, même si l’opération est considérée comme réussie, elle ne l’est pas dans environ 20 % des cas. Par conséquent, ces patients doivent subir d’autres traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, qui sont agressifs et ont un impact sérieux sur la qualité de vie du patient.

Cette collaboration entre cliniciens et ingénieurs vise à utiliser des endoscopes ultrafins récemment développés – qui sont peu invasifs en raison de leur petite taille (aussi fins qu’un cheveu !) tout en fournissant des images à haute résolution – qui permettront une visualisation plus précise des cellules tumorales in situ. Il est important de noter que cette technologie sera mise en œuvre en temps réel pendant l’intervention chirurgicale pour permettre au chirurgien de prédire avec beaucoup plus de précision où se termine le tissu tumoral et où commence le tissu sain. En fin de compte, cela améliorera la fiabilité des diagnostics et le taux de réussite de la chirurgie HNC pour ces patients atteints de cancer.