Analyse der Rolle der Mikroumgebung des Tumors bei platinresistentem Eierstockkrebs

Projekt von Dr. Intidhar Labidi-Galy, Universitätsspital Genf, und Dr. Sven Rottenberg, Universität Bern

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (High grade serous ovarian carcinoma (HGSOC)) ist der tödlichste gynäkologische Krebs mit einer durchschnittlichen Überlebensrate von 3 Jahren. Die Standardbehandlung umfasst eine Operation, gefolgt von einer Chemotherapie, in der Regel mit Platin- und Taxanwirkstoffen. Während die Chemotherapie anfangs häufig gut wirkt, um die Tumore zu verkleinern, entwickeln die meisten Frauen später platinresistente Tumore, die oft tödlich sind. Dieses TANDEM-Projekt hat zum Ziel, den dieser Resistenz zugrunde liegenden Faktor zu verstehen, um immuntherapeutische Ansätze zu verbessern und wirksamere Behandlungen zu entwickeln.

Die Behandlung von HGSOC stellt eine große klinische Hürde dar, nicht nur wegen der häufig auftretenden Resistenz gegen Chemotherapie, sondern auch, weil sie auf neu entdeckte Therapien wie Immun-Checkpoint- und gezielte T-Zell-Therapien nicht anspricht. Die Gründe für die Chemotherapie Resistenz und die Unempfindlichkeit gegenüber der Immun-Checkpoint-Therapie sind nach wie vor unklar.

In diesem Projekt verwendet das Team einen einzigartigen Satz von Patientenproben, die gesammelt wurden, nachdem sich die Resistenz entwickelt hatte, und wendet modernste molekulare Technologien an, um die räumliche Verteilung von zellulären und subzellulären Kompartimenten zu analysieren. Auf diese Weise wollen sie die Heterogenität der Krankheit verstehen und Veränderungen aufspüren, die zur Resistenz führen.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass platinresistente HGSOC durch eine Anhäufung von Immunzellen, den sogenannten tumorassoziierten Makrophagen, gekennzeichnet ist. Diese Zellen sind die am häufigsten vorkommenden Zellen in der Mikroumgebung des Tumors und spielen eine entscheidende Rolle für das Überleben und Fortschreiten des Krebses. Mit Hilfe von Bildgebungs- und Sequenzierungsinstrumenten wird das Team die Zelltypen identifizieren, die für die Resistenz verantwortlich sind, und Einblicke in die räumliche Verteilung und den Status der tumorassoziierten Makrophagen gewinnen.  Auf diese Weise hoffen sie, die Rolle zu entschlüsseln, die diese Makrophagen bei der Platinresistenz von HGSOC spielen. Letztendlich könnten diese Ergebnisse zu einer Verbesserung der immuntherapeutischen Ansätze führen, insbesondere im Fall von platinresistenten HGSOC.

Identifizierung neuer Angriffspunkte für die Behandlung von Prostatakrebs, der auf die verfügbaren Behandlungen nicht anspricht

Projekt von Prof. Mark Rubin, Universität Bern, und Dr. Silke Gillessen Sommer, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (Onkologisches Institut der Italienischen Schweiz)

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern (1 von 8 Männern) und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Mortalität und Morbidität. Obwohl lokal begrenzter Prostatakrebs mit Operation, Strahlentherapie oder aktiver Überwachung gut behandelbar ist, sind die Überlebensraten für Männer mit metastasierter Erkrankung schlecht. Bestehende Hormontherapien führen in der Regel zu einem anfänglichen Ansprechen, doch in der Mehrzahl der Fälle lässt die anfängliche Wirksamkeit nach und führt schließlich zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (metastatic castration-resistant prostate cancer  oder mCRPC)).

Neben der Hormontherapie werden bei einem der vielversprechendsten derzeitigen Behandlungsverfahren für mCRPC radioaktive Verbindungen eingesetzt, die mit Antikörpern verbunden sind, die auf ein Zelloberflächenprotein auf mCRPC-Krebszellen abzielen. Solche Zelloberflächenproteine sind einzigartig für Tumorzellen, und die Bindung von hochenergetischer Radioaktivität, die über eine geringe Distanz wirkt, tötet diese Zellen effizient ab. Leider exprimieren bis zu 30 % der Patienten nicht die für die Erkennung der Tumorzellen durch das radioaktive Antikörperkonjugat erforderlichen Proteine und kommen daher für diese Therapie nicht in Frage. Darüber hinaus sprechen nur 50 % der Patienten, die das entsprechende Markerprotein exprimieren, gut auf die Behandlung an.

Das Hauptziel dieses Projekts besteht darin, durch die Identifizierung neuer Zelloberflächenproteine, die nur bei Prostatakrebs vorkommen, neue therapeutische Ziele (neue Oberflächenmarker) für Patienten mit mCRPC zu finden, die für diese Behandlung nicht in Frage kommen oder gegen sie resistent sind. Dies ist ein mühsamer Prozess, da viele Tumore beprobt und getestet werden müssen, um Proteine zu finden, die nur auf der Oberfläche der Krebszellen und nicht auf normalen Zellen vorkommen. Mit solchen Sonden wird sichergestellt, dass die radioaktive Substanz während der Behandlung nur auf die Tumorzellen trifft. Dies ist besonders wichtig, da die Sonde in den Blutkreislauf eingeführt und nicht lokal injiziert wird. Dies würde nicht nur die Behandlung von Männern ermöglichen, die derzeit für Therapie Behandlung nicht in Frage kommen, sondern könnte auch zur Weiterentwicklung anderer Therapiemodalitäten für diese Patienten unter Verwendung gezielter Therapien wie CAR-T führen.

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem zirkadianen System und der Entstehung von Lungentumoren zur Personalisierung der Zeitpläne für die Chemo-Immuntherapie

Projekt von Prof. Charna Dibner, Universität Genf, Prof. Alfredo Addeo, Universitätsspital Genf, und Dr. Wolfram Karenovics, Universitätsspital Genf

Lungenkrebs ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle, vor allem weil die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen gebildet haben. Neben der Notwendigkeit einer früheren Diagnose mangelt es grundsätzlich an wirksamen Therapien für Lungenkrebs.  Infolgedessen hat Lungenkrebs eine schlechte Prognose und eine niedrige Überlebensrate. In diesem gemeinsamen Tandem-Projekt wollen eine Grundlagenforscherin, ein Chirurg und ein Onkologe die Lungenkrebstherapie erneuern, indem sie sich die körpereigene “zirkadiane” Uhr zunutze machen, um die therapeutische Wirkung zu maximieren.

Das zirkadiane System hat sich in lichtempfindlichen Organismen als intrinsische biologische Uhr mit Oszillationsperioden von nahezu 24 Stunden entwickelt, die mit der geophysikalischen Zeit übereinstimmen. Es ist das molekulare Zeitmesssystem, das in den meisten Körperzellen aktiv ist und unsere physiologischen Aktivitäten steuert. Damit verbunden ist auch eine Zellteilungsuhr, die sowohl das normale Wachstum als auch die Tumorentwicklung steuert. Bei einer bösartigen Transformation, d. h. der Entstehung von Krebszellen aus normalen Zellen, werden beide oben genannten Zellsteuerungssysteme massiv verändert, was zur Tumorbildung führt.

In diesem Projekt wird vorgeschlagen, die Chronotherapie bei Lungenkrebs zu optimieren. Chronotherapie bedeutet, dass der “Behandlungsplan” zeitlich so abgestimmt wird, dass die Einführung von Medikamenten mit den natürlichen zirkadianen Rhythmen des Patienten übereinstimmt. Vorläufige Daten zeigen, dass bei bestimmten Krebsarten die Koordinierung der Verabreichung von Antitumor-Medikamenten zu bestimmten Tageszeiten die Wirksamkeit der Chemotherapie verbessert und die Toxizität verringert. Angeregt durch dieses sich abzeichnende Potenzial wird das Tandem-Team die Chronobiologie von Lungenkrebs untersuchen, um festzustellen, ob die Koordinierung der Therapie mit dem zirkadianen Zyklus das Ergebnis für Lungenkrebspatienten verbessern kann.

Das Projekt hat zwei Ziele. Erstens soll die Diagnose von Lungenkrebs verfeinert werden, und zweitens sollen personalisierte Zeitpläne für die Verabreichung von Chemo-Immuntherapie entwickelt werden. Dies soll durch die Analyse der Wechselwirkung zwischen der zirkadianen Uhr und dem Fortschreiten des Lungenkrebses erreicht werden, und zweitens durch die Analyse der Reaktion der Patienten auf die zu verschiedenen Tageszeiten verabreichte Therapie. Dies soll eine Optimierung der Lungenkrebstherapie ermöglichen und die personalisierte Versorgung verbessern.

Verwendung von Gewebe des Patienten zur Vorhersage der Wirksamkeit verschiedener Behandlungen, um die beste für jeden Patienten zu finden

Projekt von Prof. Elisa Oricchio, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), und Dr. Anne Cairoli, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)

Der Einsatz molekularer und genetischer Ansätze zur Personalisierung medizinischer Behandlungen ist auf dem besten Weg, die Krebstherapie zu revolutionieren. Denn die personalisierte Medizin kann maßgeschneiderte Therapien entwickeln und den Einsatz unwirksamer und oft schwächender Moleküle vermeiden. Derzeit basiert die Krebsbehandlung auf dem Tumorstadium, dem Mutationsprofil und der klinischen Vorgeschichte, während entscheidende Faktoren wie die Heterogenität des Tumors und seine Mikroumgebung selten berücksichtigt werden. Die letztgenannten Faktoren sind jedoch oft die variabelsten und können das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen. Daher besteht ein dringender Bedarf, patientenspezifische Daten in die Entscheidung über die Wahl der Behandlung einzubeziehen.

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines automatisierten Kultursystems für von Patienten stammende Tumorexplantate. Diese Tumor-Avatare sind für jeden Patienten einzigartig und bieten eine Plattform, um die Empfindlichkeit jedes Tumors gegenüber verschiedenen Behandlungen zu testen. Diese Informationen könnten genutzt werden, um das klinische Ansprechen vorherzusagen und somit den Hämato-Onkologen bei der Auswahl des wirksamsten Moleküls für jeden Patienten zu unterstützen. In diesem Projekt arbeitet das Team mit Patienten, die an einem Non-Hodgkin-Lymphom erkrankt sind, einer Krebsart, die von reifen Lymphozyten (einer Art von weißen Blutkörperchen) ausgeht.

Das Team hat eine Reihe vielversprechender erster Ergebnisse vorzuweisen. Zunächst hat das Grundlagenforschungsteam eine Methode entwickelt, mit der kleine Fragmente des Tumorgewebes, die dem Patienten entnommen wurden, so kultiviert werden können, dass wichtige Merkmale des Gewebes, einschließlich der zellulären Zusammensetzung und Architektur, erhalten bleiben. Diese Fragmente, Lymphomoide genannt, können anschließend verwendet werden, um die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Therapien zu testen. Ziel ist es, die Lymphomtechnologie als klinisches Instrument zu optimieren, um für jeden Lymphom Patienten die am besten geeignete Behandlung zu finden. Das Team wird hochmoderne Bildanalysen räumlicher Merkmale einsetzen, um die Wirkung der Behandlung sowohl auf das Lymphom als auch auf die benachbarten Zellen, die die Mikroumgebung des Tumors bilden, zu verstehen. Diese Technologie kann nicht nur dazu dienen, bestehende Behandlungen besser auf bestimmte Patienten abzustimmen, sondern auch zur Entdeckung neuer Therapien.

Unwirksame Therapien sind mit potenzieller Toxizität verbunden und führen letztlich zur Entstehung von resistenten Krankheiten, die schwieriger zu behandeln sind. Daher wäre die Einführung einer Technologie, die diese ineffizienten Behandlungen in der klinischen Routinepraxis direkt identifizieren könnte, bahnbrechend und könnte die Prognose und Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

Analyse tertiärer lymphatischer Strukturen als Teil der Umgebung des Hirntumors zur Entwicklung von Immuntherapien gegen Glioblastome

Projekt von Prof. Denis Migliorini, Universität Genf, und Dr. Gioele La Manno, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die aggressive und invasive Natur des Tumors und seine Heterogenität machen ihn oft resistent gegen Standardtherapien, einschliesslich Chemotherapie, Bestrahlung und Operation, was zu einer Überlebensrate von weniger als zwei Jahren führt. Im Rahmen dieser TANDEM-Kooperation hofft das Team, die Ergebnisse der GBM-Behandlungen zu verbessern, indem es das Verständnis der Interaktion zwischen diesem Tumor und der ihn umgebenden zellulären Umgebung erweitert.

Tertiäre lymphatische Strukturen (TLS) sind ektopische (fehlplatzierte) Teile des lymphatischen Systems, die sich in nicht-lymphoiden Geweben entwickeln und sich vor allem an Stellen mit chronischen Entzündungen wie Tumoren bilden. Vergangene Arbeiten haben gezeigt, dass TLS für die Prognose von Krebspatienten von grosser Bedeutung sind, da sie Teil der zellulären Umgebung sind, die den Tumor umgibt, dem TME. Ein wesentlicher Schwerpunkt der Krebsforschung liegt auf den Makrophagen, die in TLS zu finden sind, da diese weissen Blutkörperchen das Tumorwachstum entweder fördern oder behindern können, indem sie dazu beitragen, das Gewebe, das den Krebs umgibt und stützt, umzugestalten.

Die Wissenschaftler zielen darauf ab zu verstehen, wie tertiäre lymphatische Strukturen mit dem TME bei Glioblastom-Patienten interagieren, um schliesslich eine Anti-Tumor-Immunantwort im TLS auszulösen. Insbesondere werden sie das repressive TME charakterisieren, welches die normale Funktion des Immunsystems blockiert, mit dem letztendlichen Ziel, das TLS umzuprogrammieren und mit einer CAR-T-Zell-Behandlung zu kombinieren, einer fortschrittlichen T-Zell-spezifischen Immuntherapie, bei der T-Lymphozyten darauf programmiert werden, Tumorzellen zu erkennen. 

In den nächsten drei Jahren wird das Team modernste Technologien einsetzen, die auf der In-vivo-Darstellung der Genexpression in Zellen in normalen und tumorhaltigen Gewebeschnitten basieren, um den Inhalt des TLS zu identifizieren und zu analysieren. Sie hoffen, die komplizierten Wechselwirkungen der lymphatischen Strukturen mit dem TME zu verstehen, die zur Aufrechterhaltung sowohl des Tumors als auch des TLS beitragen. Dieses neue Wissen könnte neue Wege für die Therapie eröffnen, nämlich die Umprogrammierung des Makrophagenstatus, um den Angriff programmierter T-Zellen (CAR-T) auf den Tumor zu unterstützen. Das äusserst aggressive Verhalten des Glioblastoms und seine hohe Sterblichkeitsrate machen die Suche nach neuen Therapien noch dringender.

Entwicklung eines Endoskops zur besseren Bestimmung der Tumorränder während der Operation

Projekt von Prof. Christian Simon, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), und Prof. Christophe Moser, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), unterstützt durch eine Zuwendung der Lardeco Stiftung.

Krebserkrankungen des Halses und des Kopfes (Neck and Head Cancers (HNC)) sind tödlich und verstümmelnd. Mit mehr als 150’000 neuen Fällen, die jedes Jahr allein in Europa diagnostiziert werden, und 370’000 Todesfällen weltweit haben diese Krebsarten einen erheblichen Einfluss auf die Bevölkerung. Das Hauptproblem bei HNC besteht darin, dass sie ein charakteristisches infiltratives Wachstum aufweisen, was bedeutet, dass die Krankheit der Eradikation durch lokale Operationen entgehen und sich ausbreiten kann. Das TANDEM-Projekt zielt darauf ab, die Technologie zu verbessern, mit der die HNC-Chirurgie effizienter gestaltet werden kann.

Bei mehr als 50 % der HNC-Patienten ist die Erstbehandlung eine Operation. Bei diesen Eingriffen ist es wichtig, dass der Operationsrand (die “Grenze” zwischen Tumorgewebe und gesundem Gewebe) negativ für Krebszellen ist. Dazu muss der Krebs so weit entfernt werden, dass selbst auf mikroskopischer Ebene keine Tumorzellen zurückbleiben. Eine verbleibende Erkrankung kann zu einem lokalen Wiederauftreten und zum Tod des Patienten führen.

Die routinemäßig angewandten chirurgischen Techniken haben ein begrenztes Auflösungsvermögen, und die Chirurgen können die Ausdehnung des Tumors oft nur schlecht erkennen, was dazu führt, dass kranke Zellen am Rande nicht entdeckt werden. Auch wenn die Operation als erfolgreich angesehen wird, ist sie bei etwa 20 % der Patienten nicht erfolgreich. Infolgedessen müssen sich diese Patienten weiteren Behandlungen wie chemischen und Strahlentherapien unterziehen, die aggressiv sind und die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen.

Diese Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Ingenieuren zielt darauf ab, kürzlich entwickelte ultradünne Endoskope zu verwenden, die aufgrund ihrer geringen Größe (dünn wie ein Haar!) minimal invasiv sind und dennoch hochauflösende Bilder liefern, die eine präzisere Visualisierung von Tumorzellen in situ ermöglichen werden. Wichtig ist, dass diese Technologie während der Operation in Echtzeit eingesetzt wird, damit der Chirurg viel genauer vorhersagen kann, wo das Tumorgewebe endet und das gesunde Gewebe beginnt. Letztlich wird dies die Zuverlässigkeit der Diagnostik und die Erfolgsrate der HNC-Operation für diese Krebspatienten verbessern.