Lorsque la pathologie numérique rencontre la protéomique spatiale : vers un diagnostic de précision transformé pour les lymphomes à cellules T

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Laurence de Leval (CHUV) et au Prof. Raphael Gottardo (CHUV) en septembre 2026 pour une durée de 3 ans. Soutenu par une généreuse contribution de la Loterie Romande.

Les lymphomes à cellules T (TCL) sont des tumeurs malignes agressives rares considérées comme des besoins cliniques non satisfaits. Leur classification est complexe en raison de la diversité des types histologiques, des origines cellulaires et de la génétique. Cette étude vise à améliorer leur diagnostic en se concentrant sur les entités anaplasiques, folliculaires auxiliaires et « non spécifiées ». À l’aide de l’immunofluorescence cyclique (imagerie COMET™), nous exploiterons des marqueurs diagnostiques individuels dans des panels multiplex pour cartographier les phénotypes cellulaires et les interactions spatiales dans les biopsies traitées en routine. Celles-ci remplaceront l’immunohistochimie standard et intégreront de nouvelles signatures phénotypiques liées aux tumeurs et au microenvironnement découvertes par la transcriptomique unicellulaire et spatialement résolue.

En tirant parti de l’imagerie multiplex et de la biologie spatiale, l’objectif du projet est de contribuer à un diagnostic plus précis, susceptible d’améliorer la prise en charge des patients au travers d’applications cliniques pertinentes et efficaces.

Approche

Le projet intégrera la pathologie computationnelle à des modèles d’apprentissage profond afin d’extraire des caractéristiques morphologiques à partir d’images H&E en reliant les informations moléculaires et histologiques. Il prévoit la construction d’un atlas de lymphomes à cellules T validés par des experts diagnostiques et caractérisés génétiquement, ainsi que l’analyse de tissus lymphoïdes de contrôle. Cette démarche permettra d’établir des seuils de référence, d’identifier des modèles propres aux différents sous-types de lymphome et de mettre en évidence des signatures pronostiques et thérapeutiques exploitables.

Mobiliser les cellules CAR T contre les rechutes de leucémie aiguë myéloïde

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Caroline Arber en septembre 2026 pour une durée de 4 ans.

L’étude clinique évaluera progressivement différentes doses afin de déterminer si le traitement peut être fabriqué et administré de manière sûre, tout en recueillant de premières indications sur son efficacité. Elle prévoit d’inclure 18 personnes, soit 6 enfants et 12 adultes, prises en charge par les équipes spécialisées du CHUV. Les chercheurs suivront attentivement la persistance des cellules CAR T dans le sang et la moelle osseuse, leur activité contre la leucémie et les éventuels effets indésirables. Des analyses biologiques permettront également de mieux comprendre les mécanismes associés à la réponse, à la résistance ou aux complications du traitement.

À terme, l’objectif est d’offrir une nouvelle option thérapeutique à des patientes et des patients pour lesquels les traitements actuels sont insuffisants. Si les premiers résultats sont favorables, l’étude pourra être étendue à un plus grand nombre de personnes atteintes d’une leucémie aiguë myéloïde récidivante ou réfractaire, voire à d’autres cancers exprimant la protéine CD70.

Équiper les cellules CAR T de nouveaux capteurs pour mieux combattre les tumeurs solides

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Caroline Arber en juillet 2026 pour une durée de 4 ans. 

En collaboration avec l’équipe du Prof. Patrick Barth à l’EPFL, les chercheurs s’appuient sur l’intelligence artificielle et la conception informatique de protéines pour développer ces nouveaux récepteurs. Plusieurs candidats seront testés sur des cellules humaines, puis évalués dans différents modèles précliniques, notamment des organoïdes issus de tumeurs de patientes et de patients, afin d’identifier les plus prometteurs contre le cancer du pancréas et d’autres tumeurs solides exprimant la protéine CD70.

Une attention particulière est également accordée à la sécurité. Les cellules modifiées ne déploient pleinement leur action que lorsqu’elles reconnaissent simultanément la cellule cancéreuse et les signaux caractéristiques de son environnement. Elles disposent en outre d’un mécanisme permettant de les éliminer en cas d’effets indésirables. À terme, l’objectif est de sélectionner le dispositif le plus performant afin de préparer son développement clinique pour des patientes et des patients atteints d’un cancer du pancréas ayant récidivé après les traitements standards. Cette approche pourrait ensuite être adaptée à d’autres tumeurs solides présentant des caractéristiques similaires.

Mieux intégrer les données médicales pour guider une prise en charge oncologique personnalisée

Ce « fonds affecté » a été attribué à la Prof. Charlotte Bunne (EPFL) et au Prof. Olivier Michielin (HUG) en juillet 2026 pour une durée de 4 ans. Soutenu par une généreuse contribution de la Loterie Romande.

Aujourd’hui, le diagnostic et la prise en charge du cancer reposent sur de nombreuses données – issues d’analyses des tissus, du génome, des protéines, de l’expression des gènes et des dossiers cliniques – souvent analysées séparément. En Suisse, ces données sont en plus réparties entre différents hôpitaux, ce qui complique leur exploitation. Le projet Virtual Patient vise à surmonter cette fragmentation en créant une plateforme basée sur l’intelligence artificielle. Son objectif est de rassembler toutes ces informations pour produire un profil complet et cohérent de chaque patient afin d’aider les médecins à mieux comprendre la maladie et à planifier les traitements.

En connectant différentes sources d’information, Virtual Patient offrira aux équipes médicales une vue d’ensemble plus précise et cohérente de chaque situation clinique.

Cela pourra :

• améliorer la qualité et la rapidité des diagnostics
• orienter plus efficacement les choix de traitements personnalisés
• réduire le nombre d’examens inutiles
• faciliter la coordination des soins entre institutions

À terme, cette approche pourrait améliorer l’accès à des stratégies thérapeutiques innovantes, notamment pour les cancers complexes ou rares.

Approche

La plateforme utilise une nouvelle génération de modèles d’IA entraînés sur de grandes quantités de données médicales variées. Elle intègre des examens courants comme l’histopathologie, la protéomique et la transcriptomique spatiales, le séquençage génétique et les données cliniques. Grâce à cette combinaison, Virtual Patient peut anticiper des résultats manquants, identifier les tests les plus utiles, simuler la réponse aux traitements et comparer chaque cas à des situations déjà rencontrées. Elle sera testée dans des comités d’experts en oncologie (Molecular Tumor Boards) pour offrir un outil interactif capable de proposer des recommandations fondées sur l’ensemble des données disponibles tout en facilitant l’accès à des études cliniques ou des recherches comparables.

Amélioration de l’efficacité de la thérapie par radioligand ciblant le PSMA moyennant des stratégies de radiosensibilisation et de traitements combinés

Ce « fonds affecté », d’une valeur de CHF 150’000, a été accordé à Mme Hélène Koch en décembre 2025 pour une durée de deux ans. Soutenu par une généreuse contribution de la Fondation LARDECO. 

 Nous adopterons une approche progressive et utiliserons des modèles de xénogreffes présentant une expression endogène robuste du PSMA. Nous combinerons des études de survie et des analyses ex vivoapprofondies pour caractériser les modifications de la biologie tumorale induites par le traitement. Des radiosensibilisateurs, choisis parmi les médicaments cliniquement approuvés, seront administrés selon des schémas posologiques pertinents sur le plan clinique. L’objectif est d’évaluer leur capacité à soulager l’hypoxie, à perturber la signalisation liée à la réparation et à déstabiliser les voies de signalisation favorables à la survie. Des schémas synergiques seront identifiés moyennant des test itératifs in vivo, puis seront validés dans un modèle d’allogreffe immunocompétent. Cette stratégie fournira des informations cruciales sur les contributions, tant de la tumeur que du microenvironnement, à la résistance. Le résultat attendu est un ensemble de protocoles de radiosensibilisation rationnels et fondés sur des mécanismes qui permettront d’améliorer considérablement la durabilité du contrôle tumoral par la PSMA-RLT. 

Moyennant l’intégration d’une caractérisation biologique, de biomarqueurs d’imagerie etd’une infrastructure translationnelle, le projet vise non seulement à améliorer l’efficacité du traitement du cancer de la prostate, mais aussi à établir un cadre généralisable pour laradiothéranostique combinée. Sur le plan clinique, ces travaux devraient permettre de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie des patients atteints d’un cancer de la prostate avancé, tout en réduisant le recours à des traitements toxiques de dernière ligne. Ces connaissances serviront de base à des essais cliniques de phase précoce et pourraient, à terme, transformer la PSMA-RLT, un traitement dont l’efficacité est actuellement variable, en une plateforme de précision, capable de combattre la radiorésistance à sa source.

Projet de recherche translationnelle sur la déconstruction de l’architecture spatiale de la réponse du mélanome en stade précoce à l’immunothérapie PD-1 néoadjuvante

Ce « fonds affecté », provenant d’une généreuse contribution de la Fondation ORFEO, a été attribué aux Dr Krisztian Homicsko (CHUV), Prof. Raphael Gottardo (UNIL) et Dr Pierre Moulin (CHUV) en décembre 2024 pour une durée d’une année.

Les immunothérapies sont en voie d’évolution rapide, progressant du cadre métastatique au cadre adjuvant et, plus récemment, à une stratégie néoadjuvante. Dans le cas du mélanome, les immunothérapies néoadjuvantes donnent lieu à d’excellentes réponses et à des résultats prometteurs à long terme.  Tant les monothérapies que les immunothérapies combinées se sont avérées efficaces. Cependant, il n’est pas encore possible d’identifier la stratégie la mieux adaptée à chaque patient. A l’heure actuelle, il n’existe pas encore de biomarqueurs fiables permettant de déterminer quels patients pourront bénéficier d’un traitement donné ou de définir la stratégie thérapeutique la plus appropriée. 

Compte tenu de la complexité du microenvironnement tumoral, nous visons à étudier l’architecture spatiale du mélanome avant et après l’immunothérapie néoadjuvante moyennant des méthodes de pathologie numérique et de transcriptomique spatiale à l’échelle de la cellule unique. Notre approche intègre plusieurs modalités, combinant des tests peu complexes tels que la coloration H&E et l’immunohistochimie multiplex avec la transcriptomique spatiale à haute résolution. Cette stratégie permet non seulement d’approfondir nos connaissances du microenvironnement tumoral, mais aussi de faciliter l’identification de biomarqueurs potentiels. 

Nous visons en outre à transposer les biomarqueurs identifiés grâce à la transcriptomique spatiale en méthodes d’imagerie pathologique conventionnelle, ce qui permettra de valider nos résultats dans un contexte clinique plus largement accessible.

Amélioration de la thérapie par lymphocytes CAR-T pour le myélome multiple réfractaire

Ce « fonds affecté », d’une valeur de CHF 100’000.-, a été accordé au Prof. Carsten Riether & Dr Marc Wehrli en décembre 2024 pour une durée d’une année.

Les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR) représentent une avancée importante dans l’immunothérapie du cancer, notamment pour les cancers du sang. Ce traitement consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T du patient de manière qu’ils expriment des récepteurs modifiés permettant d’éliminer plus efficacement les cellules cancéreuses. Certains travaux récents portent sur l’amélioration de l’efficacité de la thérapie par lymphocytes CAR-T pour les patients atteints de myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire. 

Le MM est un cancer du sang qui prend son origine dans les plasmocytes malins de la moelle osseuse. Malgré l’évolution des traitements, le MM reste une maladie difficile à soigner en raison de sa nature récurrente. La thérapie par lymphocytes CAR-T ciblant l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) s’est avérée efficace, mais ses bénéfices sont souvent de courte durée.

Nos travaux visent à identifier des protéines de surface susceptibles d’améliorer la performance des lymphocytes CAR-T ciblant BCMA. Nous effectuerons une analyse d’échantillons de sang provenant de 20 patients. Ce groupe comprend 10 patients chez qui la maladie est en progression ou stable après la thérapie par lymphocytes CAR-T ainsi que 10 patients chez qui la réponse au traitement a été complète. Des échantillons de sang seront prélevés à différents intervalles. Notre objectif est d’effectuer un criblage CRISPR avec des lymphocytes CAR-T anti-BCMA isolés de ces échantillons. Ce criblage ciblera des protéines de surface identifiées grâce à des techniques avancées de séquençage de l’ARN monocellulaire. Finalement, cette étude a pour objectif d’identifier des protéines de surface capables d’améliorer la persistance des lymphocytes T-CAR dans le myélome multiple. Cette identification posera les fondements d’une nouvelle génération de thérapies par lymphocytes CAR-T ciblant BCMA, susceptibles d’améliorer significativement l’issue du traitement.

Biologie du cancer multisystèmes : ciblage de l’interaction entre protéostase intra- et extracellulaire

Toute cellule humaine doit assembler – et plus tard dégrader – les bonnes protéines au bon moment et dans les bonnes quantités. Pour ce faire, elle doit utiliser et recycler des éléments constitutifs tels que les acides aminés, et mettre à disposition de la machinerie moléculaire de l’énergie pour produire et dégrader les protéines. L’orchestration précise de ces processus représente un défi considérable que les cellules doivent maîtriser en continu, un protéome (l’ensemble des protéines) cellulaire correct étant essentiel au bon fonctionnement des cellules et à la santé des tissus et organes dans lesquels elles résident. Par conséquent, un grand nombre de maladies, souvent associées à l’âge, sont liées à une incapacité des cellules à maintenir le bon équilibre de leur protéome.

Généralement, les cellules cancéreuses croissent et se multiplient plus rapidement que les cellules normales. Elles sont considérées comme particulièrement dépendantes des processus régulant le protéome, puisqu’elles doivent être en mesure de maintenir le rythme élevé de renouvellement des protéines. La perturbation de ces mécanismes constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Elle a déjà conduit à de nouveaux traitements pour certains cancers, dont le myélome multiple, qui est une maladie maligne de la moëlle osseuse. Notre équipe cherche à mieux comprendre les stratégies adoptées par différents cancers pour maintenir leur protéome en bon état, et à trouver des moyens pour cibler ces mécanismes à l’aide de nouveaux médicaments. L’une des molécules qui nous intéressent est la GCN2. Elle régule la manière dont les cellules répondent à un épuisement de leur stock d’acides aminés. Nous cherchons à trouver un moyen de désactiver en toute sécurité la GCN2 dans les cellules cancéreuses, de façon à faire défaillir leur protéome et à les tuer, tout en épargnant les tissus sains. Nous savons que cette approche fonctionne de manière satisfaisante sous conditions expérimentales dans certaines cellules cancéreuses, alors qu’elle n’a pas d’effet dans d’autres. L’un des objectifs de notre projet est d’identifier les caractéristiques rendant les cellules cancéreuses dépendantes de la GCN2, ce qui permettrait d’identifier, avant le traitement, les patients susceptibles de répondre à un traitement avec des médicaments ciblant la GCN2. Pour ce faire, nous nous servons de la biologie des systèmes, d’une approche dite multi-omique, dans laquelle différentes technologies sont appliquées à l’étude de plusieurs processus cellulaires en parallèle (par exemple pour comprendre la manière dont change le métabolisme cellulaire lorsque certains gènes sont activement transcrits et traduits en protéines). Comme bien d’autres chercheurs dans le domaine du cancer, nous pensons qu’une approche holistique à la recherche moléculaire recèle un grand potentiel en ce qui concerne l’identification de vulnérabilités des cellules cancéreuses. Pour découvrir et cibler ces talons d’Achille, nous collaborons avec des collègues œuvrant dans le domaine universitaire ainsi que dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique.  

Thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique pour enfants et adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute

Communiqué de presse

Étude CAReLEMAN – Une nouvelle thérapie cellulaire pour enfants et jeunes adultes atteints de leucémie

L’étude CAReLEMAN explore un nouveau traitement prometteur pour les enfants et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et ayant subi une rechute après un traitement standard. Elle est menée à l’Hôpital universitaire vaudois (CHUV) (Lausanne, Suisse) en collaboration avec Leman BioTech. La LAL est le cancer du sang le plus fréquent chez les enfants. Grâce aux progrès réalisés dans le domaine des traitements, la plupart des patients peuvent être guéris. Cependant, pour ceux chez qui la leucémie réapparaît, les options thérapeutiques sont limitées et impliquent souvent une chimiothérapie intensive ou une greffe de moelle osseuse. 

L’objectif de cette étude est de tester une approche innovante appelée thérapie IL-10 CAR-T anti-CD19. Les cellules CAR-T sont des cellules immunitaires spécialisées, prélevées dans lesang du patient, puis modifiées en laboratoire de manière à leur permettre de reconnaître et d’attaquer les cellules cancéreuses. À cette nouvelle version de cellules CAR-T les chercheurs ont ajouté de l’interleukine-10 (IL-10), une molécule qui confère aux cellules une certaine résistance et une activité prolongée, ce qui les rend potentiellement plus efficaces contre la leucémie (Prof. Li Tang, EPFL). 

Dans un premier temps, les chercheurs de l’étude CAReLEMAN vérifieront que cette nouvelle thérapie est sûre et réalisable (phase I), puis ils évalueront son efficacité dans le contrôle de la maladie (phase II). L’étude inclura deux groupes de patients : un groupe de patients n’ayant jamais reçu de thérapie CAR-T et un groupe d’individus ayant subi une rechute après une thérapie standard. 

De premiers résultats, obtenus dans le cadre d’études menées sur des adultes, indiquent une faible toxicité et des taux de réponse élevés, même à des doses extrêmement faibles (Xu Q et al., IL-10-expressing, anti-CD19 CAR T cells for patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: an open-label, single-arm, phase 1 study. Lancet Haematol. 2025). L’étude CAReLEMAN vise à faire bénéficier les jeunes patients de ces résultats prometteurs, en leur offrant une option thérapeutique plus douce, plus spécifique et plus durable, susceptible de réduire les effets secondaires à long terme observés avec les traitements courants. 

Si elle aboutit, cette étude pourrait constituer une avancée majeure vers des traitements personnalisés plus sûrs pour les enfants et les jeunes adultes atteints d’une leucémie difficile à traiter, et redonner espoir à leurs familles.