Analyse du rôle du micro-environnement tumoral dans le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments à base de platine

Projet de la Dre Intidhar Labidi-Galy, Hôpital universitaire de Genève, et du Dr Sven Rottenberg, Université de Berne

Le carcinome ovarien séreux de haut grade (High grade serous ovarian carcinoma (HGSOC)) est le cancer gynécologique le plus mortel, avec un taux de survie médian de 3 ans. Le traitement standard consiste en une chirurgie suivie d’une chimiothérapie, généralement à base d’agents à base de platine et de taxane. Bien que la chimiothérapie est souvent efficace dans un premier temps pour réduire la taille des tumeurs, la plupart des femmes développent par la suite des tumeurs résistantes au platine, qui sont souvent mortelles. Ce projet TANDEM vise à comprendre le facteur sous-jacent de cette résistance afin d’améliorer les approches immunothérapeutiques et de développer des traitements plus efficaces.

Le traitement du HGSOC est un obstacle clinique majeur, non seulement en raison de la résistance à la chimiothérapie qu’il développe couramment, mais aussi parce qu’il ne répond pas aux thérapies récemment découvertes, telles que les thérapies par points de contrôle immunitaires et les thérapies ciblées par cellules T. Les raisons de sa résistance à la chimiothérapie et de son insensibilité à la thérapie des points de contrôle immunitaire ne sont pas encore claires.

Dans ce projet, l’équipe utilise un ensemble unique d’échantillons provenant de patients qui ont été prélevés après l’apparition de la résistance et applique des technologies moléculaires de pointe pour analyser la distribution spatiale des compartiments cellulaires et subcellulaires. L’objectif est de comprendre l’hétérogénéité de la maladie et d’identifier les changements qui entraînent une résistance.

Les données préliminaires suggèrent que l’HGSOC résistant au platine se caractérise par l’accumulation de cellules immunitaires appelées macrophages associés à la tumeur. Ces cellules sont les plus courantes dans le microenvironnement tumoral et jouent un rôle essentiel dans la survie et la progression du cancer. Grâce à des outils d’imagerie et de séquençage, l’équipe identifiera les types de cellules responsables de la résistance et se fera une idée de la distribution spatiale et de l’état des macrophages associés à la tumeur.  Elle espère ainsi déchiffrer le rôle joué par ces macrophages dans la résistance au platine du HGSOC. En fin de compte, ces résultats pourraient conduire à une amélioration des approches immunothérapeutiques, en particulier dans le cas de l’HGSOC résistant au platine.

Identification de nouvelles cibles pour traiter les cancers de la prostate qui ne répondent pas aux traitements disponibles.

Projet du Prof. Mark Rubin, Université de Berne, et de la Dre Silke Gillessen Sommer, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (Institut oncologique de la Suisse italienne)

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme, touchant 1 personne sur 8, et constitue une cause majeure de mortalité et de morbidité liées au cancer. Même si le cancer de la prostate localisé est très facile à traiter par la chirurgie, la radiothérapie ou la surveillance active, les taux de survie sont faibles pour les hommes atteints d’une maladie métastatique. Les thérapies hormonales existantes induisent généralement des réponses initiales, mais dans la majorité des cas, leur efficacité initiale s’estompe et finit par échouer, conduisant à un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (metastatic castration-resistant prostate cancer ou mCRPC).

En plus de l’hormonothérapie, l’un des traitements actuels les plus prometteurs pour le mCPRC utilise des composés radioactifs liés à des anticorps ciblant une protéine de surface cellulaire sur les cellules cancéreuses du mCPRC. Ces marqueurs ciblés sont uniques aux cellules tumorales et la fixation de la radioactivité à haute énergie, qui agit sur une petite distance, tue efficacement ces cellules. Malheureusement, jusqu’à 30 % des patients sont incapables de produire les protéines nécessaires à la reconnaissance des cellules tumorales par le conjugué d’anticorps radioactif et ne peuvent donc pas bénéficier de cette thérapie. En outre, seuls 50 % des patients qui produisent la protéine marqueur appropriée répondent bien au traitement.

L’objectif principal de ce projet est de désigner de nouvelles cibles thérapeutiques (nouveaux marqueurs de surface) pour les patients atteints de mCRPC qui ne sont pas éligibles ou résistants à ce traitement en identifiant de nouvelles protéines de surface uniques au cancer de la prostate. Il s’agit d’un processus laborieux car de nombreuses tumeurs doivent être échantillonnées et testées pour trouver des protéines présentes uniquement à la surface des cellules cancéreuses et non des cellules normales. Ces sondes garantissent que seules les cellules tumorales sont ciblées par la substance radioactive pendant le traitement. Ceci est particulièrement important car la sonde est introduite dans la circulation sanguine et n’est pas injectée localement. Non seulement cela permettrait de traiter des hommes qui, pour l’instant, ne sont pas éligibles à une radiothérapie ciblée, mais cela pourrait également conduire au développement d’autres modalités thérapeutiques pour ces patients, en utilisant des thérapies ciblées telles que le CAR-T.

Étude du lien entre le système circadien et la génération de tumeurs pulmonaires afin de personnaliser les horaires de la chimio-immunothérapie

Projet de la Prof. Charna Dibner, Université de Genève, du Prof. Alfredo Addeo, Hôpital universitaire de Genève, et du Dr Wolfram Karenovics, Hôpital universitaire de Genève

Le cancer du poumon est l’une des causes les plus fréquentes de décès liés au cancer dans le monde, en grande partie parce que la plupart des patients ont déjà développé des métastases au moment du diagnostic. Outre la nécessité d’un diagnostic plus précoce, il existe un manque fondamental de thérapies efficaces pour le cancer du poumon.  Par conséquent, le cancer du poumon a un mauvais pronostic et un faible taux de survie. Dans ce projet de collaboration Tandem, une chercheuse en sciences fondamentales, un chirurgien et un oncologue cherchent à innover dans le traitement du cancer du poumon en utilisant l’horloge circadienne interne de l’organisme pour maximiser l’impact thérapeutique.

Le système circadien a évolué dans les organismes sensibles à la lumière pour servir d’horloge biologique intrinsèque avec des périodes d’oscillation proches de 24 heures, en accord avec le temps géophysique. Il s’agit du système moléculaire de mesure du temps qui fonctionne dans la plupart des cellules de l’organisme et qui régit nos activités physiologiques. En outre, ce système est lié à une horloge de division cellulaire qui régit à la fois la croissance normale et le développement des tumeurs. Lors de la transformation maligne, c’est-à-dire la génération de cellules cancéreuses à partir de cellules normales, les deux systèmes de contrôle cellulaire susmentionnés subissent des changements massifs, ce qui entraîne la formation de tumeurs.

Ce projet propose d’optimiser la chronothérapie pour le cancer du poumon. La chronothérapie signifie que le « programme de traitement » est programmé de manière à aligner l’introduction du médicament sur les rythmes circadiens naturels du patient. Des données préliminaires montrent que pour certains types de cancer, la coordination de l’administration de médicaments antitumoraux à certains moments de la journée améliore l’efficacité de la chimiothérapie et réduit la toxicité. Inspirée par ce potentiel émergent, l’équipe Tandem étudiera la chronobiologie du cancer du poumon, pour voir si la coordination de la thérapie avec le cycle circadien peut améliorer le résultat pour les patients atteints de cancer du poumon.

Le projet a deux objectifs. D’une part, il s’agit d’affiner le diagnostic du cancer du poumon et, d’autre part, de mettre au point des horaires personnalisés pour l’administration de la chimio-immunothérapie. Pour ce faire, ils analyseront l’interaction entre l’horloge circadienne et la progression du cancer du poumon, ainsi que la réaction des patients à un traitement administré à différents moments de la journée. Cela devrait permettre d’optimiser le traitement du cancer du poumon et d’améliorer les soins personnalisés.

Utilisation de tissus dérivés du patient pour prédire l’efficacité de différents traitements afin de trouver celui qui convient le mieux à chaque patient

Projet de la Prof. Elisa Oricchio, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), et de la Dre Anne Cairoli, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)

L’utilisation d’approches moléculaires et génétiques pour personnaliser les traitements médicaux est en voie de transformer la thérapie anticancéreuse. En effet, la médecine personnalisée peut générer des thérapies sur mesure et éviter l’utilisation de molécules inefficaces et souvent débilitantes. Actuellement, le traitement du cancer est basé sur le stade de la tumeur, le profil mutationnel et l’histoire clinique, alors que des facteurs cruciaux tels que l’hétérogénéité de la tumeur et son microenvironnement sont rarement pris en compte. Ces derniers facteurs sont pourtant souvent les plus variables et peuvent influencer la réponse au traitement. Il est donc urgent d’intégrer des données spécifiques au patient dans les décisions relatives au choix du traitement.

Ce projet vise à développer un système de culture automatisé d’explants tumoraux dérivés de patients. Ces avatars tumoraux sont propres à chaque patient et constituent une plateforme permettant de tester la sensibilité de chaque tumeur à différents traitements. Ces informations pourraient être utilisées pour anticiper la réponse clinique et donc guider l’hémato-oncologue dans le choix de la molécule la plus efficace pour chaque patient. Dans ce projet, l’équipe travaille avec des patients atteints de lymphome non hodgkinien, un groupe de cancers provenant de lymphocytes matures (type de globules blancs).

L’équipe dispose d’un certain nombre de résultats préliminaires prometteurs. Tout d’abord, l’équipe de recherche fondamentale a mis au point une méthode de culture de petits fragments de tissu tumoral prélevés sur le patient de manière à préserver les caractéristiques clés du tissu, notamment la composition et l’architecture cellulaires. Ces fragments, appelés lymphomoïdes, peuvent ensuite être utilisés pour tester la sensibilité à diverses thérapies. À terme, l’objectif est d’optimiser la technologie des lymphomoïdes en tant qu’outil clinique pour trouver le traitement le plus adapté à chaque patient atteint d’un lymphome. L’équipe utilisera une analyse d’image de pointe des caractéristiques spatiales pour comprendre l’effet du traitement à la fois sur le lymphome et sur les cellules voisines formant le microenvironnement tumoral. Outre une meilleure adaptation des traitements existants à des patients spécifiques, cette technologie peut également être utilisée pour découvrir de nouvelles thérapies.

Les thérapies inefficaces sont associées à des toxicités potentielles et conduisent finalement à l’émergence de maladies résistantes plus difficiles à traiter. Par conséquent, la mise en œuvre d’une technologie permettant d’identifier directement ces traitements inefficaces dans la pratique clinique courante serait révolutionnaire et pourrait améliorer de manière significative le pronostic et la qualité de vie des patients.

Analyse des structures lymphoïdes tertiaires dans l’environnement de la tumeur cérébrale pour développer des thérapies immunitaires contre le glioblastome

Projet du Prof. Denis Migliorini, Université de Genève, et du Dr Gioele La Manno, École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus maligne chez l’adulte. La nature agressive et invasive de la tumeur et son hétérogénéité la rendent souvent résistante aux thérapies standard, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, ce qui conduit à un taux de survie de moins de deux ans. Dans le cadre de cette collaboration TANDEM, l’équipe espère améliorer les résultats des traitements du GBM en progressant dans la compréhension de l’interaction entre cette tumeur et l’environnement cellulaire qui l’entoure.

Les structures lymphoïdes tertiaires (SLT) sont des parties ectopiques (mal placées) du système lymphatique qui se développent dans des tissus non lymphoïdes et qui se forment, notamment, dans des sites d’inflammation chronique tels que les tumeurs. Des travaux antérieurs ont montré que les SLT sont très importantes pour le pronostic des patients atteints de cancer, car elles font partie de l’environnement cellulaire qui entoure la tumeur, la TME. La recherche anticancéreuse s’est principalement concentrée sur les macrophages présents dans les SLT, car ces globules blancs peuvent favoriser ou entraver la croissance de la tumeur, en aidant à remodeler les tissus qui entourent et soutiennent le cancer.

Les scientifiques visent à comprendre comment les structures lymphoïdes tertiaires interagissent avec la TME chez les patients atteints de glioblastome, afin de déclencher une réponse immunitaire anti-tumorale dans la SLT. Plus précisément, le projet va caractériser la TME répressive qui bloque la fonction normale du système immunitaire, dans le but ultime de reprogrammer la SLT et de la combiner avec un traitement par cellules CAR-T, une immunothérapie avancée spécifique aux cellules T dans laquelle les lymphocytes T sont programmés pour reconnaître les cellules tumorales. 

Au cours des trois prochaines années, l’équipe utilisera des technologies de pointe basées sur l’imagerie in vivo de l’expression génétique des cellules dans des sections de tissus normaux et tumoraux, afin d’identifier et d’analyser le contenu de la SLT. Ils espèrent comprendre les interactions complexes des structures lymphoïdes avec la TME, qui contribuent à soutenir à la fois la tumeur et la SLT. Ces nouvelles connaissances pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques, notamment la reprogrammation de l’état des macrophages afin de soutenir l’attaque de la tumeur par des cellules T programmées (CAR-T). Le comportement extrêmement agressif du glioblastome et son taux de mortalité élevé rendent plus urgente la recherche de nouvelles thérapies.

Mise au point d’un endoscope permettant de mieux définir les marges tumorales pendant l’intervention chirurgicale

Projet du Prof. Christian Simon, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), et du Prof. Christophe Moser, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), soutenu par une donation de la Fondation Lardeco.

Les cancers du cou et de la tête (Neck and Head Cancers (HNC)) sont mortels et mutilants. Avec plus de 150 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année rien qu’en Europe et 370 000 décès dans le monde, ces cancers ont un impact significatif sur la population humaine. Le principal problème avec les HNC est qu’ils ont une croissance infiltrante caractéristique, ce qui signifie que la maladie peut échapper à l’éradication par la chirurgie locale et se propager. Ce projet TANDEM vise à améliorer la technologie utilisée pour rendre plus efficace la chirurgie contre les HNC.

Pour plus de 50 % des patients atteints de HNC, le traitement de première intention est la chirurgie. Lors de ces interventions, il est essentiel que la marge chirurgicale (la « frontière » entre le tissu tumoral et le tissu sain) soit négative pour les cellules cancéreuses. Cela nécessite l’excision du cancer de telle sorte que même au niveau microscopique, aucune cellule tumorale n’est laissée derrière. La maladie résiduelle peut entraîner une réapparition locale et le décès du patient.

Les techniques chirurgicales couramment utilisées ont une résolution limitée et les chirurgiens ont souvent une mauvaise visibilité de l’extension de la tumeur, ce qui fait que les cellules malades autour du bord ne sont pas détectées. Ainsi, même si l’opération est considérée comme réussie, elle ne l’est pas dans environ 20 % des cas. Par conséquent, ces patients doivent subir d’autres traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, qui sont agressifs et ont un impact sérieux sur la qualité de vie du patient.

Cette collaboration entre cliniciens et ingénieurs vise à utiliser des endoscopes ultrafins récemment développés – qui sont peu invasifs en raison de leur petite taille (aussi fins qu’un cheveu !) tout en fournissant des images à haute résolution – qui permettront une visualisation plus précise des cellules tumorales in situ. Il est important de noter que cette technologie sera mise en œuvre en temps réel pendant l’intervention chirurgicale pour permettre au chirurgien de prédire avec beaucoup plus de précision où se termine le tissu tumoral et où commence le tissu sain. En fin de compte, cela améliorera la fiabilité des diagnostics et le taux de réussite de la chirurgie HNC pour ces patients atteints de cancer.

Approfondir les connaissances sur le potentiel des vaccins contre le cancer

Projet du Prof. Michele de Palma, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne, et du Dr Nahal Mansouri, Centre hospitalier universitaire vaudois.

Le cancer du poumon est à ce jour la principale cause de décès associés au cancer dans le monde. Il existe un besoin urgent de développer des thérapies plus efficaces, car les tumeurs pulmonaires deviennent souvent résistantes aux thérapies conventionnelles et ciblées, telles que les immunothérapies. Cette collaboration permettra de faire progresser une thérapie anticancéreuse prometteuse, les vaccins à base de cellules dendritiques (CDs).

Les cellules dendritiques jouent un rôle fondamental dans l’orchestration des fonctions de notre système immunitaire. Elles présentent à leur surface des antigènes qui sont reconnus par d’autres acteurs de la réponse immunitaire. Leur rôle biologique est depuis longtemps exploité pour développer des vaccins à base de CD pour les patients atteints de cancer. L’objectif d’un vaccin à base de CD est de faire en sorte que le système immunitaire du patient reconnaisse et élimine les cellules cancéreuses. Plus précisément, des CD immatures sont isolées chez un patient atteint d’un cancer, puis exposées à des antigènes associés à la tumeur. Après avoir atteint leur pleine maturité, les cellules sont réintroduites chez le patient pour déclencher une réponse antitumorale. Cependant, cette approche traditionnelle présente plusieurs limites et a donné des résultats cliniques mitigés.

Ce projet TANDEM vise à faire progresser la conception de vaccins à base de CD pour la thérapie du cancer du poumon. Il exploite un nouveau type de CD, qui est modifié en laboratoire pour améliorer sa capacité à présenter des antigènes tumoraux au système immunitaire. Ce travail est sur le point d’améliorer le potentiel thérapeutique des vaccins CD et fournira, nous l’espérons, une nouvelle stratégie de traitement pour les patients atteints de cancer du poumon.

L’utilisation de nouvelles technologies de visualisation permettra de mieux comprendre la thérapie cellulaire CAR-T

Projet de Dr. Virginie Hamel, Université de Genève, et Dr. med. Benita Wolf, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)

Le système immunitaire joue un rôle important dans l’inhibition de la croissance tumorale. La thérapie cellulaire adoptive est une sorte de thérapie immunitaire dans laquelle les cellules du système immunitaire du patient sont extraites, reprogrammées séparément et réintroduites dans l’organisme pour combattre les tumeurs de manière très ciblée.

Plus précisément, une thérapie cellulaire adoptive utilisant des cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) a transformé la vie des personnes souffrant de certaines hémopathies malignes (cancers qui se développent dans le sang et forment des tissus) qui ont tendance à rechuter ou qui sont réfractaires. Les thérapies CAR-T sont en train d’être étendues au traitement des tumeurs solides. Malheureusement, la thérapie cellulaire CAR-T présente des toxicités importantes, d’autant plus que les outils précliniques permettant d’évaluer l’efficacité et la sécurité des CAR peuvent être imprécis, longs et coûteux.

L’objectif de ce projet TANDEM est d’augmenter la précision et la sécurité des cellules T modifiées en mettant en œuvre de nouvelles technologies de microscopie pour disséquer et examiner l’interaction entre la cellule CAR-T et la cellule tumorale.  L’objectif est de rendre ces technologies faciles à mettre en œuvre afin qu’elles puissent être utilisées de manière routinière dans un contexte clinique. Elles permettront à leur tour de savoir si la thérapie sera efficace ou si elle sera toxique. En cas de succès, ce nouvel outil d’imagerie sera utilisé pour améliorer à la fois le pronostic et la qualité de vie globale du patient pendant le traitement CAR-T des hémopathies malignes.

Comprendre la progression de la maladie dans le cancer du poumon

Projet du Prof. Giovanni Ciriello, Université de Lausanne, et du Dr Igor Letovanec, Centre hospitalier universitaire vaudois

L’adénocarcinome pulmonaire représente 40 % de l’ensemble des cancers du poumon, ce qui en fait l’un des cancers du poumon les plus courants. Des études antérieures ont utilisé l’histopathologie (l’étude des changements dans les tissus causés par la maladie) pour diagnostiquer et étudier les tissus pulmonaires malades au niveau microscopique. Cette approche classique a permis d’identifier les changements dans la morphologie cellulaire et les modèles de croissance qui accompagnent la progression de la maladie. L’objectif principal de la collaboration actuelle est d’utiliser de nouvelles techniques pour prédire avec plus de précision comment le cancer évoluera et s’il réagira ou non au traitement.

La progression de la maladie est due à la plasticité de l’identité cellulaire et au remodelage concomitant de l’environnement tumoral, de sorte que la reprogrammation est maintenue. Sur la base d’une analyse histopathologique, il existe quatre schémas récurrents de progression tumorale qui reflètent à la fois l’agressivité de la tumeur et le pronostic de survie du patient. Les étapes sont facilement identifiables et fournissent de nombreuses informations sur la progression de la maladie et l’hétérogénéité de la tumeur, à la fois chez un même patient et chez plusieurs patients :

S’il est cliniquement pertinent d’identifier les stades de progression de la tumeur par l’histopathologie, les moteurs moléculaires des transitions d’un état à l’autre sont également cruciaux. À cette fin, l’équipe a caractérisé moléculairement les transitions du cancer d’une tumeur lépidique à une tumeur solide, en utilisant une combinaison de techniques pour l’analyse cellulaire unique des cellules cancéreuses et de leur interaction avec le microenvironnement tumoral.

Les objectifs de l’équipe sont les suivants : premièrement, détecter les caractéristiques moléculaires des transitions des tumeurs lépidiques vers les tumeurs solides chez tous les patients (voir figure). Deuxièmement, ils approfondiront notre compréhension de la manière dont la progression tumorale peut être prédite sur la base de l’interaction des cellules cancéreuses avec l’environnement de la cellule tumorale. L’objectif global du projet est de fournir de nouvelles informations sur le rôle de la plasticité des cellules cancéreuses dans la progression de la maladie et d’explorer si cela permet de prédire la progression de la maladie chez les patients individuels. En fin de compte, les résultats ouvriront la voie à de nouvelles pratiques de diagnostic clinique ainsi qu’à de nouvelles approches thérapeutiques du cancer du poumon.

Développement de systèmes d’IA pour aider à la stadification et au traitement des patients atteints de cancer de la vessie

Projet de la Prof. Marianna Kruithof-de Julio, Université de Berne, et Dr. Bernhard Kiss, Université de Berne

Les cancers de la vessie (CV) sont généralement caractérisés comme étant superficiels ou invasifs. Comme pour tous les cancers, la tumeur doit être stadifiée afin d’établir un bon pronostic et de décider d’un traitement approprié. Actuellement, la stadification des tumeurs de la vessie dépend de la profondeur à laquelle la tumeur est imbriquée dans la paroi de la vessie. Cependant, des recherches récentes ont montré que cela ne reflétait pas nécessairement les caractéristiques les plus pertinentes sur le plan biologique des différentes formes de la maladie. L’objectif de cette collaboration est de mieux comprendre le comportement biologique du cancer de la vessie au niveau moléculaire et cellulaire, afin d’optimiser le processus de prise de décision pour un traitement efficace. Ce processus de prise de décision est sensible au temps, car le traitement doit commencer deux semaines après la prise de la biopsie.

Il est essentiel d’optimiser le processus de stadification lui-même, car la précision à ce stade aura un impact considérable sur le choix de la thérapie et la qualité de vie du patient. Le surtraitement et le sous-traitement des cancers peuvent tous deux entraîner de graves problèmes.

L’objectif global de ce projet TANDEM est d’explorer la nature biologique du CV grâce à une série de techniques moléculaires avancées à haut débit (génomique, transcriptomique, épigénétique) combinées à la surveillance des réponses fonctionnelles aux différentes thérapies. À partir de là, un atlas des types de cellules tumorales et des sensibilités sera créé, ce qui permettra aux chercheurs de générer un cadre d’IA qui devrait mieux guider les décisions de soins des patients atteints du CV. Les collaborateurs rassemblent différents types d’analyse pour faire la lumière à la fois sur la tumeur et ses tissus environnants (microenvironnement tumoral), et étudier la réponse du CV aux inhibiteurs chimiques in vitro. L’objectif est d’offrir une plateforme plus précise pour le diagnostic et la stadification des CV, permettant aux cliniciens d’associer les patients au traitement le plus efficace.