Analyse des structures lymphoïdes tertiaires dans l’environnement de la tumeur cérébrale pour développer des thérapies immunitaires contre le glioblastome

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus maligne chez l’adulte. La nature agressive et invasive de la tumeur et son hétérogénéité la rendent souvent résistante aux thérapies standard, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, ce qui conduit à un taux de survie de moins de deux ans. Dans le cadre de cette collaboration TANDEM, l’équipe espère améliorer les résultats des traitements du GBM en progressant dans la compréhension de l’interaction entre cette tumeur et l’environnement cellulaire qui l’entoure.

Les structures lymphoïdes tertiaires (SLT) sont des parties ectopiques (mal placées) du système lymphatique qui se développent dans des tissus non lymphoïdes et qui se forment, notamment, dans des sites d’inflammation chronique tels que les tumeurs. Des travaux antérieurs ont montré que les SLT sont très importantes pour le pronostic des patients atteints de cancer, car elles font partie de l’environnement cellulaire qui entoure la tumeur, la TME. La recherche anticancéreuse s’est principalement concentrée sur les macrophages présents dans les SLT, car ces globules blancs peuvent favoriser ou entraver la croissance de la tumeur, en aidant à remodeler les tissus qui entourent et soutiennent le cancer.

Les scientifiques visent à comprendre comment les structures lymphoïdes tertiaires interagissent avec la TME chez les patients atteints de glioblastome, afin de déclencher une réponse immunitaire anti-tumorale dans la SLT. Plus précisément, le projet va caractériser la TME répressive qui bloque la fonction normale du système immunitaire, dans le but ultime de reprogrammer la SLT et de la combiner avec un traitement par cellules CAR-T, une immunothérapie avancée spécifique aux cellules T dans laquelle les lymphocytes T sont programmés pour reconnaître les cellules tumorales. 

Au cours des trois prochaines années, l’équipe utilisera des technologies de pointe basées sur l’imagerie in vivo de l’expression génétique des cellules dans des sections de tissus normaux et tumoraux, afin d’identifier et d’analyser le contenu de la SLT. Ils espèrent comprendre les interactions complexes des structures lymphoïdes et de la TME, qui contribuent à soutenir à la fois la tumeur et la SLT. Ces nouvelles connaissances pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques, notamment la reprogrammation de l’état des macrophages, afin de soutenir l’attaque de la tumeur par des cellules T programmées (CAR-T). Le comportement extrêmement agressif du glioblastome et son taux de mortalité élevé rendent plus urgente la recherche de nouvelles thérapies.

Mise au point d’un endoscope permettant de mieux définir les marges tumorales pendant l’intervention chirurgicale

Projet soutenu grâce à la généreuse contribution de la Fondation LARDECO

Les cancers du cou et de la tête (Neck and Head Cancers (HNC)) sont mortels et mutilants. Avec plus de 150 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année rien qu’en Europe et 370 000 décès dans le monde, ces cancers ont un impact significatif sur la population humaine. Le principal problème avec les HNC est qu’ils ont une croissance infiltrante caractéristique, ce qui signifie que la maladie peut échapper à l’éradication par la chirurgie locale et se propager. Ce projet TANDEM vise à améliorer la technologie utilisée pour rendre plus efficace la chirurgie contre les HNC.

Pour plus de 50 % des patients atteints de HNC, le traitement de première intention est la chirurgie. Lors de ces interventions, il est essentiel que la marge chirurgicale (la « frontière » entre le tissu tumoral et le tissu sain) soit négative pour les cellules cancéreuses. Cela nécessite l’excision du cancer de telle sorte que même au niveau microscopique, aucune cellule tumorale ne soit laissée derrière. La maladie résiduelle peut entraîner une réapparition locale et le décès du patient.

Les techniques chirurgicales couramment utilisées ont une résolution limitée et les chirurgiens ont souvent une mauvaise visibilité de l’extension de la tumeur, ce qui fait que les cellules malades autour du bord ne sont pas détectées. Ainsi, même si l’opération est considérée comme réussie, elle ne l’est pas dans environ 20 % des cas. Par conséquent, ces patients doivent subir d’autres traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, qui sont agressifs et ont un impact sérieux sur la qualité de vie du patient.

Cette collaboration entre cliniciens et ingénieurs vise à utiliser des endoscopes ultrafins récemment développés – qui sont peu invasifs en raison de leur petite taille (aussi fins qu’un cheveu !) tout en fournissant des images à haute résolution – qui permettront une visualisation plus précise des cellules tumorales in situ. Il est important de noter que cette technologie sera mise en œuvre en temps réel pendant l’intervention chirurgicale pour permettre au chirurgien de prédire avec beaucoup plus de précision où se termine le tissu tumoral et où commence le tissu sain. En fin de compte, cela améliorera la fiabilité des diagnostics et le taux de réussite de la chirurgie HNC pour ces patients atteints de cancer.

Approfondir les connaissances sur le potentiel des vaccins contre le cancer

Le cancer du poumon est à ce jour la principale cause de décès associés au cancer dans le monde. Il existe un besoin urgent de développer des thérapies plus efficaces, car les tumeurs pulmonaires deviennent souvent résistantes aux thérapies conventionnelles et ciblées, telles que les immunothérapies. Cette collaboration permettra de faire progresser une thérapie anticancéreuse prometteuse, les vaccins à base de cellules dendritiques (CDs).

Les cellules dendritiques jouent un rôle fondamental dans l’orchestration des fonctions de notre système immunitaire. Elles présentent à leur surface des antigènes qui sont reconnus par d’autres acteurs de la réponse immunitaire. Leur rôle biologique est depuis longtemps exploité pour développer des vaccins à base de CD pour les patients atteints de cancer. L’objectif d’un vaccin à base de CD est de faire en sorte que le système immunitaire du patient reconnaisse et élimine les cellules cancéreuses. Plus précisément, des CD immatures sont isolées chez un patient atteint d’un cancer, puis exposées à des antigènes associés à la tumeur. Après avoir atteint leur pleine maturité, les cellules sont réintroduites chez le patient pour déclencher une réponse antitumorale. Cependant, cette approche traditionnelle présente plusieurs limites et a donné des résultats cliniques mitigés.

Ce projet TANDEM vise à faire progresser la conception de vaccins à base de CD pour la thérapie du cancer du poumon. Il exploite un nouveau type de CD, qui est modifié en laboratoire pour améliorer sa capacité à présenter des antigènes tumoraux au système immunitaire. Ce travail est sur le point d’améliorer le potentiel thérapeutique des vaccins CD et fournira, nous l’espérons, une nouvelle stratégie de traitement pour les patients atteints de cancer du poumon.

Comprendre la progression de la maladie dans le cancer du poumon

L’adénocarcinome pulmonaire représente 40 % de l’ensemble des cancers du poumon, ce qui en fait l’un des cancers du poumon les plus courants. Des études antérieures ont utilisé l’histopathologie (l’étude des changements dans les tissus causés par la maladie) pour diagnostiquer et étudier les tissus pulmonaires malades au niveau microscopique. Cette approche classique a permis d’identifier les changements dans la morphologie cellulaire et les modèles de croissance qui accompagnent la progression de la maladie. L’objectif principal de la collaboration actuelle est d’utiliser de nouvelles techniques pour prédire avec plus de précision comment le cancer évoluera et s’il réagira ou non au traitement.

La progression de la maladie est due à la plasticité de l’identité cellulaire et au remodelage concomitant de l’environnement tumoral, de sorte que la reprogrammation est maintenue. Sur la base d’une analyse histopathologique, il existe quatre schémas récurrents de progression tumorale qui reflètent à la fois l’agressivité de la tumeur et le pronostic de survie du patient. Les étapes sont facilement identifiables et fournissent de nombreuses informations sur la progression de la maladie et l’hétérogénéité de la tumeur, à la fois chez un même patient et chez plusieurs patients :

S’il est cliniquement pertinent d’identifier les stades de progression de la tumeur par l’histopathologie, les moteurs moléculaires des transitions d’un état à l’autre sont également cruciaux. À cette fin, l’équipe a caractérisé moléculairement les transitions du cancer d’une tumeur lépidique à une tumeur solide, en utilisant une combinaison de techniques pour l’analyse cellulaire unique des cellules cancéreuses et de leur interaction avec le microenvironnement tumoral.

Les objectifs de l’équipe sont les suivants : premièrement, détecter les caractéristiques moléculaires des transitions des tumeurs lépidiques vers les tumeurs solides chez tous les patients (voir figure). Deuxièmement, ils approfondiront notre compréhension de la manière dont la progression tumorale peut être prédite sur la base de l’interaction des cellules cancéreuses avec l’environnement de la cellule tumorale. L’objectif global du projet est de fournir de nouvelles informations sur le rôle de la plasticité des cellules cancéreuses dans la progression de la maladie et d’explorer si cela permet de prédire la progression de la maladie chez les patients individuels. En fin de compte, les résultats ouvriront la voie à de nouvelles pratiques de diagnostic clinique ainsi qu’à de nouvelles approches thérapeutiques du cancer du poumon.