Translationale radiopharmazeutische Wissenschaften – Prof. Margret Schottelius (CHUV) und Hélène Koch (UNIL/CHUV)
Verbesserung der Wirksamkeit von PSMA-gerichteten Radioligandentherapien mithilfe
von Radiosensibilisierungsstrategien und Kombinationsbehandlungen
Dieser «zweckgebundene Fonds» im Wert von CHF 150’000 wurde im Dezember 2025 für zwei Jahre an Hélène Koch vergeben. Unterstützt durch einen grosszügigen Beitrag der LARDECO Stiftung.
Die PSMA-gerichtete Radioligandentherapie (PSMA-RLT) hat sich zu einem wichtigen Eckpfeiler in der Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs entwickelt. Obwohl wegweisende klinische Studien signifikante Überlebensvorteile gezeigt haben, stellt die Therapieresistenz nach wie vor eine grosse Einschränkung dar. Bis zu 30% aller Patienten entwickeln eine primäre Resistenz, und die Mehrheit der Patienten, die zunächst auf die Behandlung ansprechen, erleiden innerhalb weniger Monate einen Rückfall.Dies deutet auf die ausgeprägte Anpassungsfähigkeit von Prostatakrebszellen und die Aktivierung kompensatorischer Strahlenresistenz-Signalwege hin.
Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung einzelner Resistenz-Signalwege die Wirksamkeit der PSMA-RLT verbessern kann. Dennoch bleiben vollständige und dauerhafte Remissionen schwer zu erreichen. Das hier beschriebene Projekt zielt darauf ab, diesen Bedarf zu decken, indem Strategien zur Radiosensibilisierung, die entweder einzeln oder in Kombination auf komplementäre Resistenzmechanismen abzielen, systematisch evaluiert werden. In einem abgestuften Ansatz werden wir Xenotransplantat-Modelle mit robuster endogener PSMA-Expression einsetzen und Überlebensstudien mit ausführlichen in vivo Analysen kombinieren, um behandlungsinduzierte Veränderungen der Tumorbiologie zu charakterisieren.
Wir werden Radiosensibilisatoren einsetzen, die aus bereits klinisch zugelassenen Medikamenten ausgewählt wurden. Die Verabreichung dieser Substanzen erfolgt in klinisch relevanten Dosierungsschemata. Bewertet wird ihre Fähigkeit zur Linderung von Hypoxie, zur Unterbrechung von Reparatursignalwegen und zur Destabilisierung von überlebensfördernden Signalwegen. Die Identifizierung synergistischerTherapien erfolgt durch wiederholte in vivo Tests. Im Anschluss findet eine Validierung in einem immunkompetenten Allotransplantatmodell statt. So sollen wichtige Erkenntnisse darüber gewonnen werden, welche Beiträge zur Resistenz sowohl der Tumor selbst als auch die Mikroumgebung leisten. Als Ergebnis erhoffen sich die Forscher eine Reihe rationaler, mechanismusorientierter Radiosensibilisierungsschemata, die die Dauerhaftigkeit der Tumorkontrolle durch die PSMA-RLT deutlich verbessern.
Das Projekt verfolgt das Ziel, die Wirksamkeit der Behandlung von Prostatakrebs zu verbessern und einen verallgemeinerbaren Rahmen für die kombinierte Radiotheranostik zu schaffen. Zu diesem Zweck verbindet es biologische Charakterisierung, bildgebende Biomarker und translationale Infrastruktur. Auf klinischer Ebene wird erwartet, dass diese Arbeit die Überlebensdauer von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs verlängert und deren Lebensqualität verbessert, während gleichzeitig der Bedarf an toxischen Spätlinientherapien reduziert wird. Die gewonnenen Erkenntnisse werden die Grundlage für frühe klinische Studien bilden. Letztendlich könnten sie dazu führen, dass sich die PSMA-RLT von einer Therapie mit unterschiedlicher Wirksamkeit zu einer präzis gesteuerten Plattform entwickelt, mit der sich die Radioresistenz gezielt an der Wurzel bekämpfen lässt.