Individuelle Behandlungen für Krebspatienten und Aufspüren von Krebsschwachstellen 

RAS-Proteine gehören zu den wichtigsten Mitgliedern des MAPK-Signalweges, einer Signalkaskade, die bei Zellwachstum und -überleben eine wichtige Rolle spielt. Veränderte RAS-Gene (HRAS, KRAS und NRAS) sind die am häufigsten mutierte Genfamilie bei menschlichen Krebserkrankungen, wobei KRAS für die Entwicklung von etwa 35% der Lungenadenokarzinome, bis zu 50% der Darmkrebse und sogar bis zu 95% der Pankreaskarzinome verantwortlich ist. Trotz intensiver Forschung bleibt die wirksame Hemmung von mutiertem KRAS eine bedeutende Hürde in der Krebsbekämpfung. Die kürzliche Entwicklung von KRAS^G12C‑spezifischen Medikamenten hat zu wichtigen Erkenntnissen über diese spezifische Variante geführt. Der klinische Erfolg dieser Wirkstoffe ist aber sehr begrenzt und es wurde bereits über erste Resistenzmutationen berichtet. Da die Bemühungen zur Hemmung von KRAS erfolglos blieben, konzentriert sich die Forschung nun auf die Hemmung von MEK1/2, einem Regulator, der dem MAPK-Signalweg nachgeschaltet ist. Da aber bereits die ersten Resistenzmechanismen auftauchen, bleibt die Vorstellung bestehen, dass Tumoren mit einer KRAS-Mutation unbezwingbar sind. Neue Strategien zur Identifizierung von Krebsvulnerabilitäten sind deshalb dringend erforderlich.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin sind sowohl für Kliniker als auch für Patienten Strategien zur Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit und zur Identifizierung zusätzlicher Behandlungsoptionen unabdingbar geworden. Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Chantal Pauli befasst sich am Institut für Pathologie und Molekularpathologie des Universitätsspitals Zürich mit funktionaler Tumorpathologie. Sie hat eine Plattform entwickelt, die die genetischen Merkmale individueller Patiententumoren mit der funktionellen Prüfung von aus Patienten stammenden Tumororganoiden verbindet. Das übergeordnete Ziel ist die Benutzung eines Screenings krebsrelevanter Medikamente zur Identifizierung wirksamer therapeutischer Strategien für jeden einzelnen Patienten. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnte eine neue synergetische Wirkstoffkombination, bestehend aus einem MEK-Inhibitor und einem Purinanalogum, identifiziert werden. Interessanterweise wurde diese Synergie nicht in sämtlichen Tumororganoiden beobachtet, sondern nur in denjenigen, die eine Mutation im MAPK-Signalweg aufwiesen.

In diesem Projekt wird ebenfalls das therapeutische Potential der identifizierten Medikamentenkombination in einer grösseren Kohorte von aus Patienten stammenden Tumororganoiden untersucht. Dies soll zum Verständnis der genetischen Eigenschaften, die für die Vulnerabilität gewisser Tumoren verantwortlich sind, beitragen. Da inzwischen Resistenzmechanismen gegen KRAS^G12C auf dem Vormarsch sind, beabsichtigen wir zu untersuchen, ob unsere Kombination in der Lage ist, die Resistenzmechanismen zu umgehen und die Überlebensfähigkeit des Tumors zu beeinflussen. In einem letzten Schritt möchten wir Patienten identifizieren, die womöglich von dieser synergetischen Wirkstoffkombination profitieren könnten, und die Mechanismen der Empfindlichkeit oder Resistenz der Patienten in Bezug auf das Medikament aufklären.

Projekt

Anvisieren neuer molekularer Netzwerke, die dem Wiederauftreten und der Progression des Blasenkrebses zugrunde liegen

Blasenkrebs (BK) ist hinsichtlich Prävalenz, Sterblichkeit, klinischer Behandlung und Kosten weltweit ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit. Bei den meisten Patienten (circa 70%) wird die Krankheit als nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) an der Oberfläche der Harnblase diagnostiziert. Seit vielen Jahren wird diese Krankheit mittels BCG-Instillation und Tumorresektion behandelt. Trotz der Wirksamkeit dieser Behandlung erleiden zahlreiche Patienten jedoch einen Rückfall und müssen im Laufe der Jahre mehrere Behandlungsrunden durchlaufen. Die Krankheit kann sich auch zu einem muskelinvasiven Blasenkrebs (MIBC) weiterentwickeln (30%). In diesem Fall sind Chemotherapie und Entfernung der Blase (Zystektomie) angezeigt. Trotz dieser radikalen Behandlung ist die Gesamtüberlebensrate tief und die Hälfte der Patienten überlebt nicht länger als fünf Jahre. Ist die Erkrankung metastatisch, so beträgt die verbleibende Lebensdauer nicht mehr als 15 Monate. In den letzten Jahren hat der enorme Erfolg der Immuntherapien auch zu einigen Fortschritten bei der Behandlung des MIBC geführt, indem die Fähigkeit des Immunsystems, die Erkrankung zu bekämpfen, zurückgewonnen wird. Auf eine Behandlung mit Antikörpern, die den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, sprechen 20 bis 30 % der Patienten an; eine Erfolgsrate, die tiefer ist als bei anderen Krebsarten. Damit verbesserte und neue immuntherapeutische Ansätze entwickelt werden können, ist es also dringend notwendig zu verstehen, warum viele Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen.    

Angesichts dieser Ausgangslage wollen wir das Fachwissen unserer beiden Forschungsgruppen bündeln, um die molekularen Mechanismen, die Wiederauftreten und Progression des BKs vorantreiben, zu charakterisieren. Unsere Studien werden wir direkt an Patientenproben sowie in einem gentechnisch veränderten Mausmodell (GVMM) des BKs, das die verschiedenen Stadien der Tumorprogression nachbildet, ausführen. Darüber hinaus werden wir im Hinblick auf Phase I/II klinische Studien in BK-Patienten neue therapeutische Ansätze und Biomarker in diesem GVMM untersuchen und validieren, mit dem Ziel, das Überleben der Patienten zu verbessern.

Erste genetische Studien an primärem und rezidivierendem Tumorgewebe aus einer Kohorte von 12 BK-Patienten haben eine Gensignatur aufgedeckt, die mit BK-Progression und -Rückkehr in Zusammenhang steht. In unseren Untersuchungen werden wir uns mit zwei Signalwegen dieser Signatur befassen. Diese können anvisiert werden, um Tumorkontrolle und -eliminierung zu verbessern. Anhand einer grösseren Kohorte (36 Patienten) konnten wir zeigen, dass diese zwei Signalwege in rezidivierenden Tumoren stärker ausgeprägt sind als in nicht rezidivierenden Erkrankungen. Dieselbe Gensignatur konnten wir ebenfalls im progressiven Stadium unseres BK-GVMMs nachweisen, was die klinische Relevanz unseres Modelles bestätigt. Aufgrund dieser Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass zwischen Immun- und BK-Zellen eine Interaktion existiert, an der die untersuchten Gene und deren Regulation beteiligt sind und die therapeutisch anvisiert werden kann.

Wie nährt die klonale Hämatopoese das Lymphom?

Patienten, deren Lymphomerkrankung auf die Behandlung nicht anspricht, sind mit einer schlechten Krankheitsprognose konfrontiert. Jährlich sterben in der Schweiz mehr als 1100 Patienten und Patientinnen an Leukämie oder einem Lymphom. Lymphome können entstehen, wenn sich die DNA in einem Lymphozyten so verändert, dass die Zelle auf Signale, die sie normalerweise kontrollieren, nicht mehr reagiert. Um sich zu entwickeln und zu streuen, kapert das Lymphom normale Entzündungszellen, die es schützen und nähren. Gleichzeitig täuscht das Lymphom diese Zellen, indem es sich vor ihrem Angriff versteckt. Die Entzündung kann altersbedingt sein und zum Beispiel klonale Hämatopoese hervorrufen, oder durch chronische Infektionen der Lymphomzelle selbst aufrechterhalten werden.

Neuartige Verfahrensweisen in Bezug auf die Lymphomtherapie setzen auf eine Kombination aus verschiedenen Ansätzen, die sowohl auf Tumorzellen als auch auf die unterstützende Wirtsumgebung fokussiert sind. Dazu gehören i) die Reparatur des operativen Systems innerhalb der Lymphomzellen. Dies kann durch den Einsatz kleiner Moleküle erreicht werden, die Faktoren, welche zum Versagen der Zellen geführt haben, präzise identifizieren und angreifen; und ii) die Rückbildung fehlgeleiteter Entzündungszellen von lymphomnährenden zu lymphomangreifenden Zellen. Unsere Experimente werden uns auch ermöglichen zu verstehen, wie altersbedingte Entzündungen die Lymphomentwicklung begünstigen. Unser Ziel ist es, in Erfahrung zu bringen, wie die Alterung der normalen Immunfunktionen (die dazu dienen, eine Entzündung auszulösen) den Tumor und das umgebende Immunsystem beeinflusst. Auflösung auf der Einzelzellebene ermöglicht uns nun, die Alterung von Zellen des Immunsystems lokal und global zu verfolgen und mit dem Verhalten von Krebszellen in Verbindung zu bringen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden wir benutzen, um Strategien zu entwickeln, mit denen das gesunde Immunsystem in den Kampf gegen den Tumor miteinbezogen werden kann. Dies ist von besonderem Interesse, da das Aufkommen multipler Immuntherapieansätze die Wirksamkeit von Medikamenten auf Immunantwort oder Fitness (Erschöpfung) der Antitumorantwort zunehmend in den Vordergrund rückt.

Projekt

Modellierung und Untersuchung der Tumormikroumgebung von Hirnmetastasen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses

Weltweit ist Lungenkrebs, einschliesslich des am häufigsten auftretenden nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Die Metastasierung stellt das Endstadium der Lungenkrebsprogression dar. Dabei breiten sich Krebszellen erfolgreich auf ein neues Organ aus und besiedeln dieses. 20-40% aller Lungenkrebspatienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung Hirnmetastasen und neuartige Therapien für deren Behandlung werden dringend benötigt; erstens, weil mehr als 50% aller Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose sterben, und zweitens, weil diese Metastasen zum Tod von Patienten führen, bei denen die Erkrankung in den Lungen und in anderen Metastasenherden unter Kontrolle ist.

Allerdings fehlt es an Tiermodellen, die Hirnmetastasen des Lungenkrebses getreu nachbilden, was unser Verständnis der molekularen Mechanismen, die dieser Krankheit zugrunde liegen, limitiert. Dieses Verständnis ist jedoch unabdingbar, wenn spezifische Schwachstellen der beteiligten Mechanismen im Hinblick auf zukünftige Therapieansätze identifiziert werden sollen.

In diesem Projekt werden wir unsere Partnerschaften mit Pathologen, Chirurgen und Wissenschaftlern innerhalb des Swiss Cancer Center Léman und auch im Ausland nutzen, um neuartige therapeutische Kombinationen zu identifizieren, die nicht-krebsartige Zellen in Tumoren (d.h. die Tumormikroumgebung), darunter auch Immunzellen, ins Visier nehmen. Wir werden das erste Lungenkrebs-Mausmodell entwickeln, das alle Stufen der Lungenkrebs-Hirnmetastase nachbildet. Diese Mäuse werden ein intaktes Immunsystem besitzen, was in vielen gegenwärtig verfügbaren Modellen nicht der Fall ist. Dank dieser Eigenschaft können wir ermitteln, wie die körperliche Abwehr auf Lungenkrebsmetastasen im Gehirn reagiert. So können Therapien identifiziert werden, die diese Antwort verstärken.

Parallel dazu werden wir neue Technologien einsetzen, mit denen zelluläre Interaktionen identifiziert werden können, die entscheiden, wie nicht-krebsartige Zellen auf Krebszellen reagieren und wo im Tumor diese Interaktionen stattfinden. Wir werden diese Untersuchungen in Patientenproben und in unserem tierischen Modell durchführen, um bisher noch unbekannte Schwachstellen in nicht-krebsartigen Zellen der Lungenkrebs-Hirnmetastase zu identifizieren. Diese Schwachpunkte können wir danach in unserem neuartigen Mausmodell anvisieren. Wir hoffen, dass unsere Forschung schliesslich zur Entwicklung einer personalisierten Behandlung von aus nicht-kleinzelligem Lungenkrebs abstammenden Hirnmetastasen führt. Dabei sollen rational konzipierte Therapien unterschiedliche molekulare Subtypen ins Visier nehmen.

Projekt

Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal mit adoptiven Zelltherapien: Eine erfahrungsbasierte Co-Design-Studie

Die adoptive Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) ist eine neuartige, sich rasch entwickelnde Strategie im Bereich der Krebstherapie. Sie zielt darauf ab, die Antikrebsantwort des Patienten durch Einschleusen spezifischer Antitumor-Immunzellen zu verstärken. Die Tatsache, dass an einer solchen Therapie verschiedene Fachleute beteiligt sind, erhöht die Komplexität der pflegerischen Versorgung, sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal. Die Erfahrungen und spezifischen Bedürfnisse der Patienten während dieser neuartigen und sehr anspruchsvollen Therapien wurden bisher nicht untersucht.

Personzentrierte Pflege (Person-Centered Care, PCC) wurde – neben Sicherheit, Wirksamkeit, Effizienz, rechtzeitiger und gerechter Pflege – als eine der sechs zentralen Qualitätseigenschaften der Gesundheitsversorgung identifiziert. PCC-Ansätze beruhen auf dem Aufbau einer partnerschaftlichen Beziehung zwischen dem pflegenden Personal und dem Patienten, auf der Optimierung der Kommunikationstechnik und auf der Ermutigung des Patienten, sich aktiv in Interaktionen zwischen Pflegenden und Patienten einzubringen.

Die erfahrungsbasierte gemeinsame Gestaltung (Experience-Based Co-Design, EBCD) ist ein mehrstufiger Prozess, in dem qualitative Forschungsmethoden eingesetzt werden, um medizinisches Personal und Patienten in die gemeinsame Gestaltung von medizinischen Dienstleistungen einzubeziehen. Die EBCD fördert eine starke Einbindung von Patienten und medizinischem Personal, ermöglicht Gespräche über schwierige Themen in einem unterstützenden Umfeld, führt zur Ermittlung von Verbesserungsprioritäten und resultiert in sinnvollen Veränderungen im Erbringen von Dienstleistungen mit relevanten Auswirkungen auf die Erfahrungen der Patienten.

Das übergreifende Ziel dieser Studie ist die Untersuchung und Verbesserung der Versorgung während der TIL- oder CAR-T-Zelltherapie. Zu diesem Zweck werden Erfahrungen und Perspektiven von Patienten und medizinischem Personal während der gesamten Behandlung erfasst. Insbesondere werden folgende Ziele angestrebt:

Erforschung der Rolle von Neutrophilen bei der Hirnmetastasierung

Bei Krebspatienten ist die Entwicklung von Metastasen leider nach wie vor die häufigste Todesursache. Unter allen metastasierenden Krebsarten stellen diejenigen, die das Gehirn befallen, eine besonders schwierige therapeutische Herausforderung dar. Hirnmetastasen (HM) sind sehr häufig auf Melanome, Lungen- oder Brustkrebs zurückzuführen. Obwohl bei der Behandlung dieser Krebsarten an ihrem primären Standort beträchtliche Fortschritte erzielt wurden, wird bei Patienten, die HM entwickeln, ein starker Anstieg der Mortalität beobachtet. Dies ist zum Teil auf unser begrenztes Wissen über die Tumor-Mikroumgebung (TME, tumor micro-environment) von Hirnmetastasen zurückzuführen, mit der direkten Folge, dass klinische Behandlungsoptionen fehlen.

Die Bedeutung der Immun- und Stromazellen der TME in der Schaffung eines Umfeldes, das das Tumorwachstum begünstigt, ist gut erforscht. Über die Komplexität dieser Interaktionen während der Metastasierung weiss man hingegen viel weniger. Ganz besonders gilt dies für Hirnmetastasen. Die einzigartigen Eigenschaften des Gehirns schaffen eine Umgebung, die sich sehr stark von derjenigen in anderen Organen unterscheidet. Wir haben umfassende Analysen der TME in verschiedenen Proben von Hirntumorpatienten durchgeführt. So gelang es uns kürzlich, die Neutrophilen (d.h. die grösste Population zirkulierender weisser Blutkörperchen beim Menschen) als eine der häufigsten Immunzellpopulationen, die Hirntumoren spezifisch infiltrieren, zu identifizieren.

Das Ziel dieses von Prof. Johanna Joyce (Abteilung für Onkologie, UNIL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne) geleiteten Projekts ist zu entdecken, wie die Neutrophilen funktionell zur Besiedlung und zum metastatischen Wachstum der Krebszellen im Gehirn beitragen. Dabei handelt es sich um die erste vertiefte Studie, welche Phänotypen und Funktionen der Neutrophilen sowohl in präklinischen Modellen als auch in an Hirnmetastasen erkrankten Patienten abdeckt.

Die vom Joyce Labor erarbeitete rigorose integrierte experimentelle Strategie beinhaltet sowohl Mausmodelle als auch Analysen von menschlichem Gewebe. Sie wird einen ersten umfassenden Überblick darüber bieten, wie die Neutrophilen die Metastasierung des Gehirns regulieren. Neutrophile werden im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose verbunden. Es wurde aber auch festgestellt, dass diese Zellen in anderen Metastasetypen, je nach Kontext, entgegengesetzte Funktionen erfüllen. Dies ist zum Beispiel in Brust- oder Lungenmetastasen der Fall. Die Rolle der Neutrophilen bei HM wurde jedoch kaum erforscht, weshalb eine rigorose Analyse ihrer Funktionen in diesem Zusammenhang dringend erforderlich ist. Die Kombination von funktioneller Analyse von Neutrophilen in humanen HM mit der Verwendung von hoch entwickelten Maus-HM-Modellen stellt eine umfassende Strategie zur Erforschung der Erziehung von Neutrophilen durch das Gehirn besiedelnde Krebszellen dar. Diese Ergebnisse werden uns ermöglichen zu verstehen, wie sich Neutrophile der Peripherie und der TME des Gehirns zusammen mit Metastasen entwickeln und zu deren Entwicklung beitragen. Unabhängig davon, welche Art von Neutrophilen wir in den HM vorfinden, und ob sie nun tumorunterstützend oder -unterdrückend wirken, ist dies eine essentielle Frage, die wir beantworten müssen.

Dieses Projekt wird unser Verständnis der Funktionen der Neutrophilen in Metastasen erheblich verbessern und könnte später eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Therapien, die die Tumormikroumgebung der HM anvisieren, spielen. Unser Projekt befasst sich mit dem Immunsystem und der Tumormikroumgebung und somit mit einer Thematik, die derzeit im Vordergrund steht, weil verschiedene Immuntherapien rasch zu First-Line Behandlungen für viele Krebsarten avancieren. Patienten mit HM wurden bisher meist aus klinischen Studien ausgeschlossen. Dies führte zu kritischen Wissenslücken über die Art und Weise, wie neue Behandlungsmodalitäten intrakranielle Metastasen spezifisch beeinträchtigen oder begünstigen könnten. So wird der Wissensfortschritt, den wir von diesem durch die ISREC Stiftung finanzierten Projekt erwarten, die notwendige Brücke zwischen der Grundlagenforschung über die Immunität von Hirnmetastasen und der Beantwortung wesentlicher klinischer Fragen schlagen.

Projekt