Immuntherapie zur Behandlung des bösartigen Pleuramesotheliom

Primäre Pleuratumoren sind Tumoren, die sich in der Brusthöhle entwickeln. Zu diesen gehört das bösartige Pleuramesotheliom, ein Lungenkrebs, der auf Asbestexposition zurückzuführen ist. Das Mesotheliom ist eine verheerende Krankheit mit hohem medizinischem Bedarf, deren heterogene Antwort auf Immun-Checkpoint-Blockaden den limitierenden Faktor für wirksamere Behandlungen darstellt.  

Das von den Professoren Peng und Ochsenbein sowie von Dr. Schmid geführte Projekt bezweckt, neue Immunziele zu entdecken und die Mechanismen der bei Mesotheliompatienten auftretenden Resistenz gegen Immuntherapien zu verstehen. Die Arbeit baut auf dem gegenwärtigen Stand des Verständnisses der Mesotheliombehandlung auf. Durch die Bestimmung der Variablen, die mit dem Ansprechen der Patienten auf die Therapie einhergehen, wird diese Studie den Weg für künftige innovative Therapien ebnen.

Die Forschenden haben Zugang zu einer grossen Kohorte, die 109 Patienten mit bösartigem Pleuramesotheliom umfasst. Sie werden mithilfe dieser Patienten die molekularen und zellulären Determinanten ermitteln, die mit dem Ansprechen auf immunantwort-deblockierende Behandlungen korrelieren. Mit modernsten molekularen Technologien werden sie Genexpressionsmuster im Krebs und in den umgebenden Geweben Zelle für Zelle sichtbar machen.

Sie hoffen, Signaturen zu identifizieren, die ansprechende von nicht ansprechenden Tumoren unterscheiden. Anschliessend werden sie die Signatur in verschiedenen Abschnitten des bösartigen Pleuramesothelioms vergleichen. Dies wird ihnen ermöglichen, die Wirkung der Behandlung auf das Verhalten der Tumorzellen zu bestimmen. Dabei wird nicht nur der Tumor, sondern auch die Antwort der Immunzellen auf die Behandlung untersucht. Um die Erkenntnisse aus den Patientenproben zu bestätigen, werden sie danach Mausmodelle der Krankheit verwenden und bei Mäusen mit menschlichem Mesotheliom verschiedene Inhibitoren einsetzen. Schliesslich werden sie Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien mit wirksamen Wachstumshemmern kombinieren, sowohl in Mausmodellen wie auch, zu einem späteren Zeitpunkt, in Patienten.

Ziel ist die Verbesserung der Behandlungen für diese verheerende Krankheit.

Verbesserung der Wirksamkeit der Immuntherapie für akute myeloische Leukämie

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebsart, die in den blutbildenden Zellen des Knochenmarks entsteht. Bleibt diese Krankheit unbehandelt, führt sie zum raschen Tod des Patienten. Früher bestand die Behandlung aus einer Chemotherapie, gefolgt von einer Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen. In jüngerer Zeit wurde auch eine Immuntherapie erprobt, bei der Killer-T-Zellen auf die Bekämpfung der Krebszellen programmiert werden. Leider erleiden zahlreiche Patienten trotz intensiver und aggressiver Behandlungen einen Rückfall. Zudem greift die Immuntherapie sowohl leukämische als auch gesunde Zellen an. Für die Behandlung der AML sind deshalb neue, innovative Therapien und Ansätze dringend nötig.

Bislang blieb die Suche nach AML-spezifischen Zielen, die von krebsabtötenden CAR-T-Immunzellen anvisiert werden könnten, erfolglos. Die Wissenschaftler in diesem Projekt erproben jetzt einen neuen Ansatz, in dem das therapeutische Konzept umgekehrt wird. Ihr Hauptziel ist die vollständige Beseitigung der Krankheit, einschliesslich der leukämischen Stammzellen, während gesunde hämatopoetische Stammzellen vor dem immuntherapeutischen Eingriff geschützt werden. So sollen Rückfälle verhindert und der Erfolg der Behandlung verbessert werden.

Das TANDEM Team, bestehend aus Prof. Jeker und Prof. Holbro, beabsichtigt, einen potenziellen «Tarnmechanismus» zu untersuchen. Mit diesem sollen gesunde hämatopoetische Stammzellen vor den Wirkstoffen, die zum Abtöten der Krebszellen zum Einsatz kommen, abgeschirmt werden. Um dies zu erreichen, benötigen die Wissenschaftler einen Zellmarker (ein Zelloberflächenprotein), der sowohl auf den gesunden als auch auf den Krebszellen vorhanden ist. Diesen Marker müssen sie auf hämatopoetischen Stammzellen des Patienten genetisch verändern können. Die so geschützten Stammzellen werden nach der AML-Therapie zur Regeneration des Knochenmarks wieder in den Patienten eingeschleust – vorausgesetzt, das veränderte Protein beeinträchtigt die normale Funktionsweise der Zellen nicht. Die AML-gerichtete Immuntherapie erkennt den anvisierten Marker nun nur auf den Krebszellen, da die gesunden Zellen einen veränderten oder mutierten Marker tragen. Dieser Ansatz könnte die Heilung begünstigen, einen Rückfall verhindern und die Wirksamkeit der AML-Behandlung verbessern.

Immuntherapie zur Behandlung von Sarkomen

Sarkome sind eine seltene Gruppe von Krebsarten, die in Knochen und Bindegeweben wie Fett und Muskel vorkommen. In den meisten Fällen ist die Ursache des Sarkoms unklar; eine familiäre Vorbelastung oder Kontakt zu Chemikalien oder Strahlung können jedoch das Risiko erhöhen. Es gibt zahlreiche Arten von Sarkomen, von denen viele besonders häufig bei Kindern vorkommen. Die Symptome hängen vom Tumortyp und dem Ort des Auftretens ab.

Die derzeitige Behandlung besteht vorwiegend aus operativen Eingriffen, Bestrahlung und Chemotherapie. Besonders in fortgeschrittenen Fällen erzielen diese Ansätze jedoch nur begrenzten Erfolg. Gezielte Therapien haben gelegentlich zu vielversprechenden Ergebnissen geführt, die aber leider oft von kurzer Dauer sind. Darüber hinaus stellen Immuntherapien aufgrund der suppressiven Tumor-Mikroumgebung besondere Herausforderungen dar. Dies gilt insbesondere für Therapien mit T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen.

Dr. Digklia und Dr. Irving beabsichtigen, die Einschränkungen der gegenwärtigen Sarkombehandlungen durch einen multidisziplinären Ansatz zu überwinden. Um dies zu erreichen müssen sie zuerst ihr Verständnis der Eigenschaften des Sarkoms vertiefen. Anschliessend werden sie neue CAR-T-Zellen, die auf das Sarkom zugeschnitten sind, entwerfen und entwickeln, und neue Ansätze zur Verbesserung ihrer Wirksamkeit testen. 

Die Ziele des Teams, bestehend aus einer Klinikerin und einer Grundlagenwissenschaftlerin, sind insbesondere:

1. Die Charakterisierung von Sarkombiopsien aus Patienten des Sarkomzentrums am CHUV. Es sollen die molekulare Ursache der Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und die Hindernisse bei der CAR-T-Zell-Therapie erforscht werden.
2. Die Entwicklung und Herstellung von neuen, auf spezifische Antigene (B7H3, GD2 und EphA2) zielenden CAR-T-Zellen, zur Verbesserung der Reaktivität gegen Sarkomgewebe. Dazu sollen Biopsien und Zelllinien verwendet werden.
3. Die Optimierung kombinatorischer CAR-T-Zell-Therapien für den klinischen Einsatz, unter Verwendung von TKIs und anderen Medikamenten zur Verbesserung der Wirksamkeit der CAR-T-Zellen. 

Insgesamt besteht das Ziel in der Entwicklung neuartiger, wirksamer Behandlungen für Sarkome und in der Charakterisierung von CAR-T-Zellen der nächsten Generation, die aufgrund ihrer in vitro und in situ Ergebnisse entworfen wurden. Die Wissenschaftlerinnen werden neue CAR-T-Zell-Rezeptoren gentechnisch herstellen und deren Analyse nutzen, um neue Stratifizierungswerkzeuge für Tumoren zu entwickeln. Nebst der Herstellung von CAR-T-Zell-Rezeptoren werden sie zur Verbesserung des Zugangs der CAR-T-Zellen zum Tumor auch das tumorumgebende gesunde Gewebe charakterisieren.  Die vorgeschlagenen CAR-T-Ziele sind gut etabliert und wurden schon beim Neuroblastom angewendet. Im vorliegenden Projekt konzentrieren sich die Forscherinnen jedoch auf einen seltenen Tumor des Bindegewebes mit schlechter Prognose. Das Projekt ist innovativ, befasst sich mit unerfüllten Bedürfnissen und weist einen hochgradig kooperativen und translationalen Ansatz auf, der das Potenzial hat, das Leben von Patienten mit unbehandelbarem Sarkom zu verbessern.

Charakterisierung der antitumoralen Aufgaben der Immunzellen im Blasenkrebs

Blasenkrebs (BK) ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem, das alleine in der Schweiz jährlich zu 1’400 Todesfällen führt. Im Vergleich zum Prostatakrebs, für den in letzter Zeit Fortschritte erzielt wurden, die die 5-Jahres-Überlebensrate deutlich verbessert haben, sind die Fortschritte beim Blasenkrebs ins Stocken geraten. Blasenkrebse werden danach klassifiziert, wie invasiv der Tumor zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ist. Rückfälle sind häufig, auch wenn das Risiko ursprünglich als niedrig eingestuft wurde. Für Patienten mit mittlerem und hohem Risiko sieht die Situation sogar noch schlimmer aus: Ihre Tumoren schreiten oft zu einem muskelinvasiven Stadium fort, das eine Zystektomie (Entfernung der Blase) erfordert. Eine grosse Herausforderung besteht darin, zu verhindern, dass ein anfänglich nicht invasiver BK in eine muskelinvasive Erkrankung mit einer wesentlich schlechteren Prognose ausartet.

Der bisher am häufigsten angewendete therapeutische Ansatz ist die intravesikale Therapie. Dabei wird ein immunstimulierender Wirkstoff (z.B. das Bacillus Calmette-Guerin-Inokulum (BCG)) in die Blase eingebracht, um einen Rückfall und/oder das Tumorwachstum zu verhindern, oder mindestens zu verzögern. Leider brechen 20 bis 30% der Patienten die Behandlung aufgrund von schweren Nebenwirkungen wieder ab. Auch wurde gezeigt, dass selbst nach der Behandlung 20% aller Patienten einen frühen Rückfall erleiden, und dass nur circa 45% fünf Jahre lang krebsfrei bleiben. Es besteht also ein dringender Bedarf an neuen prognostischen Werkzeugen. Diese bräuchte es, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko eines Versagens der BCG-Behandlung besteht, und um Tumorrückfälle und Progression der Erkrankung vorherzusagen. Robustere prognostische Werkzeuge könnten die Lebensqualität der Patienten verbessern. Ziel dieses TANDEM Projektes ist die Erforschung des Potenzials von Vẟ2 T-Zellen (eine Unterart der T-Lymphozyten). Diese Zellen, sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten, sind in der Lage, in Tumoren einzudringen. Kürzlich durchgeführte Untersuchungen haben ergeben, dass Vẟ2 T-Zellen die Fähigkeit besitzen, das Tumorwachstum in Mäusen zu kontrollieren. Nun muss gezeigt werden, dass diese Erkenntnisse auch für Menschen relevant sind. Aus diesem Grund sind weitere Untersuchungen an menschlichen Proben erforderlich. Insbesondere wird dieses Projekt die transkriptomische Landschaft der Vẟ2 T-Zellen auf der Einzelzellebene charakterisieren. Die Forscher hoffen, dass auf diese Weise neue Biomarker identifiziert werden können und somit die Entwicklung neuer Behandlungsansätze für den BK ermöglicht wird.

Neue Biomarker aus Lymphknoten für die Programmierung der Immuntherapie gegen triple-negativen Brustkrebs

Brustkrebs (BK) ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen bei Frauen, und 80% der Todesfälle sind auf Metastasen zurückzuführen. Die meisten dieser Todesfälle treten bei Hormonrezeptor-positiven (HR+) Patientinnen auf. Sie machen 80% aller diagnostizierten Brustkrebsfälle aus. In diesen Tumoren steuert das Hormon Östrogen über seinen Rezeptor das Vorantreiben des Tumorwachstums. Standardbehandlung für diese Tumoren ist eine Antihormontherapie, auch endokrine Therapie genannt, welche die Signalisierungsaktivität des Östrogenrezeptors unterbindet. Leider nimmt im Laufe der Zeit die Resistenz gegen diese Behandlung zu: Nach und nach sprechen fast alle HR+ BK-Patientinnen nicht mehr auf die endokrine Therapie an. Für diese Patientinnen besteht ein bedeutender klinischer Bedarf an neuen Behandlungsansätzen. 

Das TANDEM Team befasst sich mit diesem dringenden Bedarf. Es hat sich zum Ziel gesetzt, prädiktive Marker zu identifizieren, die für die Therapieführung und die Auswahl von Patientinnen für eine Immuntherapie gegen HR+ BK benutzt werden können. Obwohl die Immuntherapie einen Paradigmenwechsel in der Behandlung dieser Erkrankung darstellt, war sie bisher gegen rezidivierenden und metastasierten BK wenig wirksam.

In der Vergangenheit haben sich die Ansätze zur Identifikation von Biomarkern für die Immuntherapie ausschliesslich mit dem Tumor selbst befasst. Nie wurde geprüft, ob vielversprechende Marker für die Immun-Checkpoint-Therapie auch in nahegelegenen Geweben zu finden sind. Dieses Projekt untersucht das Potenzial der Identifikation immunologischer Marker aus den tumordrainierenden Lymphknoten (TDLK). In den TDLKs trifft das Immunsystem zum ersten Mal auf Tumorantigene, und diese Lymphknoten helfen, die adaptive Antitumor-Immunantwort zu organisieren. Kurz gesagt baut dieses Projekt auf der Hypothese auf, dass Biomarker, die in den frühen Stadien der Krankheit in den TDLKs präsent sind, für die Programmierung der reaktiven Immunzellen und die Prognose derer Effektivität wirksamer sein könnten als Marker aus den Tumoren selbst.  

Ziel des Projekts ist es, in den Lymphknoten in der Nähe von HR+-Brusttumoren Biomarker zu finden, die auf eine Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber einer Immuntherapie hinweisen können.

Analyse der Rolle der Mikroumgebung des Tumors bei platinresistentem Eierstockkrebs

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (High grade serous ovarian carcinoma oder HGSOC) ist der tödlichste gynäkologische Krebs mit einer durchschnittlichen Überlebensrate von drei Jahren. Die Standardbehandlung umfasst eine Operation, gefolgt von einer Chemotherapie, in der Regel mit Platin- und Taxanwirkstoffen. Während die Chemotherapie anfangs häufig gut wirkt, um die Tumoren zu verkleinern, entwickeln die meisten Frauen später platinresistente Tumoren, die oft tödlich sind. Dieses TANDEM-Projekt hat zum Ziel, den dieser Resistenz zugrunde liegenden Faktor zu verstehen, um immuntherapeutische Ansätze zu verbessern und wirksamere Behandlungen zu entwickeln.

Die Behandlung von HGSOC stellt eine grosse klinische Hürde dar, nicht nur wegen der häufig auftretenden Resistenz gegen Chemotherapie, sondern auch, weil sie auf neu entdeckte Therapien wie Immun-Checkpoint- und gezielte T-Zell-Therapien nicht anspricht. Die Gründe für die Chemotherapie-Resistenz und die Unempfindlichkeit gegenüber der Immun-Checkpoint-Therapie sind nach wie vor unklar.

In diesem Projekt verwendet das Team einen einzigartigen Satz von Patientenproben, die gesammelt wurden, nachdem sich die Resistenz entwickelt hatte, und wendet modernste molekulare Technologien an, um die räumliche Verteilung von zellulären und subzellulären Kompartimenten zu analysieren. Auf diese Weise wollen sie die Heterogenität der Krankheit verstehen und Veränderungen aufspüren, die zur Resistenz führen.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass platinresistentes HGSOC durch eine Anhäufung von Immunzellen, den sogenannten tumorassoziierten Makrophagen, gekennzeichnet ist. Diese Zellen sind die am häufigsten vorkommenden Zellen in der Mikroumgebung des Tumors und spielen eine entscheidende Rolle für das Überleben und Fortschreiten des Krebses. Mit Hilfe von Bildgebungs- und Sequenzierungsinstrumenten wird das Team die Zelltypen identifizieren, die für die Resistenz verantwortlich sind, und Einblicke in die räumliche Verteilung und den Status der tumorassoziierten Makrophagen gewinnen.  Auf diese Weise hoffen sie, die Rolle zu entschlüsseln, die diese Makrophagen bei der Platinresistenz von HGSOC spielen. Letztendlich könnten diese Ergebnisse zu einer Verbesserung der immuntherapeutischen Ansätze führen, insbesondere im Fall von platinresistenten HGSOC.

Identifizierung neuer Angriffspunkte für die Behandlung von Prostatakrebs, der auf die verfügbaren Behandlungen nicht anspricht

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern (1 von 8 Männern) und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Mortalität und Morbidität. Obwohl lokal begrenzter Prostatakrebs mit Operation, Strahlentherapie oder aktiver Überwachung gut behandelbar ist, sind die Überlebensraten für Männer mit metastasierter Erkrankung schlecht. Bestehende Hormontherapien führen in der Regel zu einem anfänglichen Ansprechen, doch in der Mehrzahl der Fälle lässt die anfängliche Wirksamkeit nach und führt schliesslich zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (metastatic castration-resistant prostate cancer  oder mCRPC)).

Neben der Hormontherapie werden bei einem der vielversprechendsten derzeitigen Behandlungsverfahren für mCRPC radioaktive Verbindungen eingesetzt, die mit Antikörpern verbunden sind, die auf ein Zelloberflächenprotein auf mCRPC-Krebszellen abzielen. Solche Zelloberflächenproteine sind einzigartig für Tumorzellen, und die Bindung von hochenergetischer Radioaktivität, die über eine geringe Distanz wirkt, tötet diese Zellen effizient ab. Leider exprimieren bis zu 30 % der Patienten nicht die für die Erkennung der Tumorzellen durch das radioaktive Antikörperkonjugat erforderlichen Proteine und kommen daher für diese Therapie nicht in Frage. Darüber hinaus sprechen nur 50 % der Patienten, die das entsprechende Markerprotein exprimieren, gut auf die Behandlung an.

Das Hauptziel dieses Projekts besteht darin, durch die Identifizierung neuer Zelloberflächenproteine, die nur bei Prostatakrebs vorkommen, neue therapeutische Ziele (neue Oberflächenmarker) für Patienten mit mCRPC zu finden, die für diese Behandlung nicht in Frage kommen oder gegen sie resistent sind. Dies ist ein mühsamer Prozess, da viele Tumore beprobt und getestet werden müssen, um Proteine zu finden, die nur auf der Oberfläche der Krebszellen und nicht auf normalen Zellen vorkommen. Mit solchen Sonden wird sichergestellt, dass die radioaktive Substanz während der Behandlung nur auf die Tumorzellen trifft. Dies ist besonders wichtig, da die Sonde in den Blutkreislauf eingeführt und nicht lokal injiziert wird. Dies würde nicht nur die Behandlung von Männern ermöglichen, die derzeit für eine gezielte Strahlentherapie nicht in Frage kommen, sondern könnte auch zur Weiterentwicklung anderer Therapiemodalitäten für diese Patienten unter Verwendung gezielter Therapien wie CAR-T führen.

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem zirkadianen System und der Entstehung von Lungentumoren zur Personalisierung der Zeitpläne für die Chemo-Immuntherapie

Lungenkrebs ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle, vor allem weil die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen gebildet haben. Neben der Notwendigkeit einer früheren Diagnose mangelt es grundsätzlich an wirksamen Therapien für Lungenkrebs.  Infolgedessen hat Lungenkrebs eine schlechte Prognose und eine niedrige Überlebensrate. In diesem gemeinsamen TANDEM-Projekt wollen eine Grundlagenforscherin, ein Chirurg und ein Onkologe die Lungenkrebstherapie erneuern, indem sie sich die körpereigene “zirkadiane” Uhr zunutze machen, um die therapeutische Wirkung zu maximieren.

Das zirkadiane System hat sich in lichtempfindlichen Organismen als intrinsische biologische Uhr mit Oszillationsperioden von nahezu 24 Stunden entwickelt, die mit der geophysikalischen Zeit übereinstimmen. Es ist das molekulare Zeitmesssystem, das in den meisten Körperzellen aktiv ist und unsere physiologischen Aktivitäten steuert. Damit verbunden ist auch eine Zellteilungsuhr, die sowohl das normale Wachstum als auch die Tumorentwicklung steuert. Bei einer bösartigen Transformation, d. h. der Entstehung von Krebszellen aus normalen Zellen, werden beide oben genannten Zellsteuerungssysteme massiv verändert, was zur Tumorbildung führt.

In diesem Projekt wird vorgeschlagen, die Chronotherapie bei Lungenkrebs zu optimieren. Chronotherapie bedeutet, dass der “Behandlungsplan” zeitlich so abgestimmt wird, dass die Einführung von Medikamenten mit den natürlichen zirkadianen Rhythmen des Patienten übereinstimmt. Vorläufige Daten zeigen, dass bei bestimmten Krebsarten die Koordinierung der Verabreichung von Antitumor-Medikamenten zu bestimmten Tageszeiten die Wirksamkeit der Chemotherapie verbessert und die Toxizität verringert. Angeregt durch dieses sich abzeichnende Potenzial wird das TANDEM-Team die Chronobiologie von Lungenkrebs untersuchen, um festzustellen, ob die Koordinierung der Therapie mit dem zirkadianen Zyklus das Ergebnis für Lungenkrebspatienten verbessern kann.

Das Projekt hat zwei Ziele. Erstens soll die Diagnose von Lungenkrebs verfeinert werden, und zweitens sollen personalisierte Zeitpläne für die Verabreichung von Chemo-Immuntherapie entwickelt werden. Dies soll durch die Analyse der Wechselwirkung zwischen der zirkadianen Uhr und dem Fortschreiten des Lungenkrebses erreicht werden, und zweitens durch die Analyse der Reaktion der Patienten auf die zu verschiedenen Tageszeiten verabreichte Therapie. Dies soll eine Optimierung der Lungenkrebstherapie ermöglichen und die personalisierte Versorgung verbessern.

Verwendung von Gewebe des Patienten zur Vorhersage der Wirksamkeit verschiedener Behandlungen, um die beste für jeden Patienten zu finden

Der Einsatz molekularer und genetischer Ansätze zur Personalisierung medizinischer Behandlungen ist auf dem besten Weg, die Krebstherapie zu revolutionieren, denn die personalisierte Medizin kann massgeschneiderte Therapien entwickeln und den Einsatz unwirksamer und oft schwächender Moleküle vermeiden. Derzeit basiert die Krebsbehandlung auf dem Tumorstadium, dem Mutationsprofil und der klinischen Vorgeschichte, während entscheidende Faktoren wie die Heterogenität des Tumors und seine Mikroumgebung selten berücksichtigt werden. Die letztgenannten Faktoren sind jedoch oft die variabelsten und können das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen. Daher besteht ein dringender Bedarf, patientenspezifische Daten in die Entscheidung über die Wahl der Behandlung einzubeziehen.

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines automatisierten Kultursystems für von Patienten stammende Tumorexplantate. Diese Tumor-Avatare sind für jeden Patienten einzigartig und bieten eine Plattform, um die Empfindlichkeit jedes Tumors gegenüber verschiedenen Behandlungen zu testen. Diese Informationen könnten genutzt werden, um das klinische Ansprechen vorherzusagen und somit den Hämato-Onkologen bei der Auswahl des wirksamsten Moleküls für jeden Patienten zu unterstützen. In diesem Projekt arbeitet das Team mit Patienten, die an einem Non-Hodgkin-Lymphom erkrankt sind, einer Krebsart, die von reifen Lymphozyten (einer Art von weissen Blutkörperchen) ausgeht.

Das Team hat eine Reihe vielversprechender erster Ergebnisse vorzuweisen. Zunächst hat das Grundlagenforschungsteam eine Methode entwickelt, mit der kleine Fragmente des Tumorgewebes, die dem Patienten entnommen wurden, so kultiviert werden können, dass wichtige Merkmale des Gewebes, einschliesslich der zellulären Zusammensetzung und Architektur, erhalten bleiben. Diese Fragmente, Lymphomoide genannt, können anschliessend verwendet werden, um die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Therapien zu testen. Ziel ist es, die Lymphomtechnologie als klinisches Instrument zu optimieren, um für jeden Lymphompatienten die am besten geeignete Behandlung zu finden. Das Team wird hochmoderne Bildanalysen räumlicher Merkmale einsetzen, um die Wirkung der Behandlung sowohl auf das Lymphom als auch auf die benachbarten Zellen, die die Mikroumgebung des Tumors bilden, zu verstehen. Diese Technologie kann nicht nur dazu dienen, bestehende Behandlungen besser auf bestimmte Patienten abzustimmen, sondern auch zur Entdeckung neuer Therapien.

Unwirksame Therapien sind mit potenzieller Toxizität verbunden und führen letztlich zur Entstehung von resistenten Krankheiten, die schwieriger zu behandeln sind. Daher wäre die Einführung einer Technologie, die diese ineffizienten Behandlungen in der klinischen Routinepraxis direkt identifizieren könnte, bahnbrechend und könnte die Prognose und Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

Analyse tertiärer lymphatischer Strukturen als Teil der Umgebung des Hirntumors zur Entwicklung von Immuntherapien gegen Glioblastome

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die aggressive und invasive Natur des Tumors und seine Heterogenität machen ihn oft resistent gegen Standardtherapien, einschliesslich Chemotherapie, Bestrahlung und Operation, was zu einer Überlebensrate von weniger als zwei Jahren führt. Im Rahmen dieser TANDEM-Kooperation hofft das Team, die Ergebnisse der GBM-Behandlungen zu verbessern, indem es das Verständnis der Interaktion zwischen diesem Tumor und der ihn umgebenden zellulären Umgebung erweitert.

Tertiäre lymphatische Strukturen (TLS) sind ektopische (fehlplatzierte) Teile des lymphatischen Systems, die sich in nicht-lymphoiden Geweben entwickeln und sich vor allem an Stellen mit chronischen Entzündungen wie Tumoren bilden. Vergangene Arbeiten haben gezeigt, dass TLS für die Prognose von Krebspatienten von grosser Bedeutung sind, da sie Teil der zellulären Umgebung sind, die den Tumor umgibt, dem TME. Ein wesentlicher Schwerpunkt der Krebsforschung liegt auf den Makrophagen, die in TLS zu finden sind, da diese weissen Blutkörperchen das Tumorwachstum entweder fördern oder behindern können, indem sie dazu beitragen, das Gewebe, das den Krebs umgibt und stützt, umzugestalten.

Die Wissenschaftler zielen darauf ab zu verstehen, wie tertiäre lymphatische Strukturen mit dem TME bei Glioblastom-Patienten interagieren, um schliesslich eine Anti-Tumor-Immunantwort im TLS auszulösen. Insbesondere werden sie das repressive TME charakterisieren, welches die normale Funktion des Immunsystems blockiert, mit dem letztendlichen Ziel, das TLS umzuprogrammieren und mit einer CAR-T-Zell-Behandlung zu kombinieren, einer fortschrittlichen T-Zell-spezifischen Immuntherapie, bei der T-Lymphozyten darauf programmiert werden, Tumorzellen zu erkennen. 

In den nächsten drei Jahren wird das Team modernste Technologien einsetzen, die auf der In-vivo-Darstellung der Genexpression in Zellen in normalen und tumorhaltigen Gewebeschnitten basieren, um den Inhalt des TLS zu identifizieren und zu analysieren. Sie hoffen, die komplizierten Wechselwirkungen der lymphatischen Strukturen mit dem TME zu verstehen, die zur Aufrechterhaltung sowohl des Tumors als auch des TLS beitragen. Dieses neue Wissen könnte neue Wege für die Therapie eröffnen, nämlich die Umprogrammierung des Makrophagenstatus, um den Angriff programmierter T-Zellen (CAR-T) auf den Tumor zu unterstützen. Das äusserst aggressive Verhalten des Glioblastoms und seine hohe Sterblichkeitsrate machen die Suche nach neuen Therapien noch dringender.