Analyse tertiärer lymphatischer Strukturen als Teil der Umgebung des Hirntumors zur Entwicklung von Immuntherapien gegen Glioblastome

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die aggressive und invasive Natur des Tumors und seine Heterogenität machen ihn oft resistent gegen Standardtherapien, einschliesslich Chemotherapie, Bestrahlung und Operation, was zu einer Überlebensrate von weniger als zwei Jahren führt. Im Rahmen dieser TANDEM-Kooperation hofft das Team, die Ergebnisse der GBM-Behandlungen zu verbessern, indem es das Verständnis der Interaktion zwischen diesem Tumor und der ihn umgebenden zellulären Umgebung erweitert.

Tertiäre lymphatische Strukturen (TLS) sind ektopische (fehlplatzierte) Teile des lymphatischen Systems, die sich in nicht-lymphoiden Geweben entwickeln und sich vor allem an Stellen mit chronischen Entzündungen wie Tumoren bilden. Vergangene Arbeiten haben gezeigt, dass TLS für die Prognose von Krebspatienten von grosser Bedeutung sind, da sie Teil der zellulären Umgebung sind, die den Tumor umgibt, dem TME. Ein wesentlicher Schwerpunkt der Krebsforschung liegt auf den Makrophagen, die in TLS zu finden sind, da diese weissen Blutkörperchen das Tumorwachstum entweder fördern oder behindern können, indem sie dazu beitragen, das Gewebe, das den Krebs umgibt und stützt, umzugestalten.

Die Wissenschaftler zielen darauf ab zu verstehen, wie tertiäre lymphatische Strukturen mit dem TME bei Glioblastom-Patienten interagieren, um schliesslich eine Anti-Tumor-Immunantwort im TLS auszulösen. Insbesondere werden sie das repressive TME charakterisieren, welches die normale Funktion des Immunsystems blockiert, mit dem letztendlichen Ziel, das TLS umzuprogrammieren und mit einer CAR-T-Zell-Behandlung zu kombinieren, einer fortschrittlichen T-Zell-spezifischen Immuntherapie, bei der T-Lymphozyten darauf programmiert werden, Tumorzellen zu erkennen. 

In den nächsten drei Jahren wird das Team modernste Technologien einsetzen, die auf der In-vivo-Darstellung der Genexpression in Zellen in normalen und tumorhaltigen Gewebeschnitten basieren, um den Inhalt des TLS zu identifizieren und zu analysieren. Sie hoffen, die komplizierten Wechselwirkungen der lymphatischen Strukturen mit dem TME zu verstehen, die zur Aufrechterhaltung sowohl des Tumors als auch des TLS beitragen. Dieses neue Wissen könnte neue Wege für die Therapie eröffnen, nämlich die Umprogrammierung des Makrophagenstatus, um den Angriff programmierter T-Zellen (CAR-T) auf den Tumor zu unterstützen. Das äusserst aggressive Verhalten des Glioblastoms und seine hohe Sterblichkeitsrate machen die Suche nach neuen Therapien noch dringender.

Entwicklung eines Endoskops zur besseren Bestimmung der Tumorränder während der Operation

Projekt unterstützt durch den großzügigen Beitrag der LARDECO-Stiftung

Krebserkrankungen des Halses und des Kopfes (Neck and Head Cancers (HNC)) sind tödlich und verstümmelnd. Mit mehr als 150’000 neuen Fällen, die jedes Jahr allein in Europa diagnostiziert werden, und 370’000 Todesfällen weltweit haben diese Krebsarten einen erheblichen Einfluss auf die Bevölkerung. Das Hauptproblem bei HNC besteht darin, dass sie ein charakteristisches infiltratives Wachstum aufweisen, was bedeutet, dass die Krankheit der Eradikation durch lokale Operationen entgehen und sich ausbreiten kann. Das TANDEM-Projekt zielt darauf ab, die Technologie, mit der die HNC-Chirurgie effizienter gestaltet werden kann, zu verbessern.

Bei mehr als 50 % der HNC-Patienten ist die Erstbehandlung eine Operation. Bei diesen Eingriffen ist es wichtig, dass der Operationsrand (die “Grenze” zwischen Tumorgewebe und gesundem Gewebe) negativ für Krebszellen ist. Dazu muss der Krebs so weit entfernt werden, dass selbst auf mikroskopischer Ebene keine Tumorzellen zurückbleiben. Eine verbleibende Erkrankung kann zu einem lokalen Wiederauftreten und zum Tod des Patienten führen.

Die routinemässig angewandten chirurgischen Techniken haben ein begrenztes Auflösungsvermögen, und die Chirurgen können die Ausdehnung des Tumors oft nur schlecht erkennen, was dazu führt, dass kranke Zellen am Rande nicht entdeckt werden. Auch wenn die Operation als erfolgreich angesehen wird, ist sie bei etwa 20 % der Patienten nicht erfolgreich. Infolgedessen müssen sich diese Patienten weiteren Behandlungen wie chemischen und Strahlentherapien unterziehen, die aggressiv sind und die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen.

Diese Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Ingenieuren zielt darauf ab, kürzlich entwickelte ultradünne Endoskope zu verwenden, die aufgrund ihrer geringen Grösse (dünn wie ein Haar!) minimal invasiv sind und dennoch hochauflösende Bilder liefern, die eine präzisere Visualisierung von Tumorzellen in situ ermöglichen werden. Wichtig ist, dass diese Technologie während der Operation in Echtzeit eingesetzt wird, damit der Chirurg viel genauer vorhersagen kann, wo das Tumorgewebe endet und das gesunde Gewebe beginnt. Letztlich wird dies die Zuverlässigkeit der Diagnostik und die Erfolgsrate der HNC-Operation für diese Krebspatienten verbessern.

Erweiterung des Wissens über das Potenzial von Krebsimpfstoffen

Lungenkrebs ist bis heute die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit. Es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung wirksamerer Therapien, da Lungentumore häufig sowohl gegen konventionelle als auch gegen zielgerichtete Therapien, wie z. B. Immuntherapien, resistent werden. Im Rahmen dieser Zusammenarbeit soll eine vielversprechende Krebstherapie, nämlich die Impfung mit dendritischen Zellen (DZ), weiterentwickelt werden.

DZs spielen eine grundlegende Rolle bei der Steuerung der Funktionen unseres Immunsystems. Auf ihrer Oberfläche präsentieren sie Antigene, die von anderen Akteuren der Immunreaktion erkannt werden. Ihre biologische Rolle wird seit langem genutzt, um DZ-Impfstoffe für Krebspatienten zu entwickeln. Das Ziel eines DZ-Impfstoffs ist es, das eigene Immunsystem des Patienten dazu zu bringen, die Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Genauer gesagt, werden unreife DZs aus einem Krebspatienten isoliert und dann mit tumorassoziierten Antigenen in Kontakt gebracht. Nachdem die Zellen ihre volle Reife erreicht haben, werden sie dem Patienten wieder zugeführt, um eine Anti-Tumor-Reaktion auszulösen. Dieser traditionelle Ansatz hat jedoch einige Einschränkungen und hat zu gemischten klinischen Ergebnissen geführt.

Dieses TANDEM-Projekt zielt darauf ab, die Entwicklung von DZ-Vakzinen für die Lungenkrebstherapie voranzutreiben. Es nutzt einen neuartigen DZ-Typ, der im Labor so verändert wird, dass er dem Immunsystem Tumorantigene besser präsentieren kann. Diese Arbeit wird das therapeutische Potenzial von DZ-Vakzinen verbessern und hoffentlich eine neue Behandlungsstrategie für Lungenkrebspatienten ermöglichen.

Das Voranschreiten der Krankheit bei Lungenkrebs verstehen

Das Adenokarzinom der Lunge macht 40 % aller Lungenkrebsfälle aus und ist damit einer der häufigsten Lungenkrebsfälle. In früheren Studien wurde die Histopathologie (die Untersuchung von krankheitsbedingten Gewebeveränderungen) eingesetzt, um krankes Lungengewebe auf mikroskopischer Ebene zu diagnostizieren und zu untersuchen. Mit diesem klassischen Ansatz wurden Veränderungen in der Zellmorphologie und den Wachstumsmustern identifiziert, die das Fortschreiten der Krankheit begleiten. Das übergeordnete Ziel der aktuellen Zusammenarbeit besteht darin, mit Hilfe neuer Techniken genauer vorherzusagen, wie der Krebs fortschreiten wird und ob er auf eine Behandlung anspricht oder nicht. 

Das Fortschreiten der Krankheit wird durch die Plastizität der Zellidentität und eine gleichzeitige Umgestaltung der Tumorumgebung vorangetrieben, so dass die Reprogrammierung aufrechterhalten wird. Auf der Grundlage der histopathologischen Analyse gibt es vier wiederkehrende Muster der Tumorprogression, die sowohl die Aggressivität des Tumors als auch die Überlebensprognose der Patienten widerspiegeln. Die Meilensteine sind leicht zu identifizieren und liefern viele Informationen über das Fortschreiten der Krankheit und die Heterogenität des Tumors, sowohl innerhalb eines Patienten als auch zwischen mehreren Patienten:

Während es klinisch relevant ist, die Stadien der Tumorprogression anhand der Histopathologie zu identifizieren, sind auch die molekularen Triebkräfte für die Übergänge von einem Stadium zum nächsten entscheidend. Zu diesem Zweck hat das Team die Übergänge des Krebses von lepidischen zu soliden Tumoren auf molekularer Ebene charakterisiert, indem es eine Kombination von Techniken zur Einzelzellanalyse von Krebszellen und deren Interaktion mit der Mikroumgebung des Tumors eingesetzt hat.

Das Team verfolgt die folgenden Ziele: Erstens sollen molekulare Merkmale der Übergänge von lepidischen zu soliden Tumoren bei verschiedenen Patienten erkannt werden (siehe Abbildung). Zweitens werden sie unser Verständnis dafür vertiefen, wie die Tumorprogression auf der Grundlage der Interaktion von Krebszellen mit der Umgebung der Tumorzellen vorhergesagt werden kann. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es, neue Erkenntnisse über die Rolle der Plastizität von Krebszellen beim Fortschreiten der Krankheit zu gewinnen und zu untersuchen, ob sich damit das Fortschreiten der Krankheit bei einzelnen Patienten vorhersagen lässt. Letztendlich werden die Ergebnisse den Weg für neue Praktiken in der klinischen Diagnostik sowie für neue Ansätze in der Lungenkrebstherapie ebnen.