Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal mit adoptiven Zelltherapien: Eine erfahrungsbasierte Co-Design-Studie

Dieser «zweckgebundene Fonds für die Forschung im Pflegebereich» wurde ab Januar 2021 an Prof. Dr. rer. Med. Manuela Eicher (« Institut universitaire de formation et de recherche en soins – IUFRS »).

Die adoptive Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) ist eine neuartige, sich rasch entwickelnde Strategie im Bereich der Krebstherapie. Sie zielt darauf ab, die Antikrebsantwort des Patienten durch Einschleusen spezifischer Antitumor-Immunzellen zu verstärken. Die Tatsache, dass an einer solchen Therapie verschiedene Fachleute beteiligt sind, erhöht die Komplexität der pflegerischen Versorgung, sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal. Die Erfahrungen und spezifischen Bedürfnisse der Patienten während dieser neuartigen und sehr anspruchsvollen Therapien wurden bisher nicht untersucht.

Personzentrierte Pflege (Person-Centered Care, PCC) wurde – neben Sicherheit, Wirksamkeit, Effizienz, rechtzeitiger und gerechter Pflege – als eine der sechs zentralen Qualitätseigenschaften der Gesundheitsversorgung identifiziert. PCC-Ansätze beruhen auf dem Aufbau einer partnerschaftlichen Beziehung zwischen dem pflegenden Personal und dem Patienten, auf der Optimierung der Kommunikationstechnik und auf der Ermutigung des Patienten, sich aktiv in Interaktionen zwischen Pflegenden und Patienten einzubringen.

Die erfahrungsbasierte gemeinsame Gestaltung (Experience-Based Co-Design, EBCD) ist ein mehrstufiger Prozess, in dem qualitative Forschungsmethoden eingesetzt werden, um medizinisches Personal und Patienten in die gemeinsame Gestaltung von medizinischen Dienstleistungen einzubeziehen. Die EBCD fördert eine starke Einbindung von Patienten und medizinischem Personal, ermöglicht Gespräche über schwierige Themen in einem unterstützenden Umfeld, führt zur Ermittlung von Verbesserungsprioritäten und resultiert in sinnvollen Veränderungen im Erbringen von Dienstleistungen mit relevanten Auswirkungen auf die Erfahrungen der Patienten.

Das übergreifende Ziel dieser Studie ist die Untersuchung und Verbesserung der Versorgung während der TIL- oder CAR-T-Zelltherapie. Zu diesem Zweck werden Erfahrungen und Perspektiven von Patienten und medizinischem Personal während der gesamten Behandlung erfasst. Insbesondere werden folgende Ziele angestrebt:

Ziel 1

Ermittlung, Beschreibung und Vergleich der Erfahrungen verschiedener Patientenkohorten, sowie der Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal während der Krebsbehandlung im Rahmen von Phase I klinischen Studien.

Ziel 2

Verständnis und Vergleich der Erfahrungen verschiedener Patientenkohorten, sowie der Erfahrungen von Patienten und Pflegepersonal zu spezifischen Schlüsselzeitpunkten vor, während und nach der Behandlung im Rahmen von Phase I klinischen Studien.

Ziel 3

Erstellen eines Konsenses zwischen Patienten und medizinischem Personal in Bezug auf Prioritäten und Lösungen zur Verbesserung der Pflege während der gesamten Behandlung, insbesondere bezüglich des Übergangs zur ambulanten Behandlung.

Immuntherapie für rezidivierte-refraktäre akute prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie bei Kindern und jungen Erwachsenen: Erstellung einer klinischen Studie mit CAR T-Lymphozyten

Dieser « zweckgebundene Fonds für pädiatrische Onkologie» wurde im September 2019 an Dr. Francesco Ceppi vergeben.

Die akute prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung bei Kindern. Sie kann erfolgreich behandelt werden und die Überlebensrate ist gut. Therapieversagen wird weiterhin meist durch Rezidive hervorgerufen. Diese treten bei circa 15 bis 20% der Patienten auf, weshalb neuartige Therapien für Kinder mit rezidivierten/refraktären BCP-ALL benötigt werden.

Bei der BCP-ALL Therapie stehen seit kurzem immuntherapeutische Ansätze im Vordergrund. In frühen, in den USA durchgeführten klinischen Studien wurde eine Infusion von gentechnisch veränderten autologen T-Lymphozyten (T Zellen), die einen chimärischen Antigenrezeptor (CAR) mit CD19-Spezifität exprimieren, mit konsistenten Reaktionen bei rezidivierter-refraktärer BCP-ALL in Zusammenhang gebracht (Raten der kompletten Remission liegen bei 70-90%).

Obwohl die Raten der kompletten Remission, wie oben erwähnt, anfangs sehr beeindruckend waren, trat bei 50% der Patienten innerhalb eines Jahres ein Rezidiv auf. Insgesamt kann ungefähr die Hälfte der Rezidive auf eine mangelnde Persistenz der CAR T Zellen zurückgeführt werden, was darauf hindeutet, dass eine minimale Persistenzzeit notwendig ist, um eine nachhaltige Remission zu erlangen. Eine mögliche Erklärung für kurzanhaltende Persistenz ist eine immunvermittelte Abstossung des CAR Konstruktes, die typischerweise die Maus-basierte scFv-Domäne anvisiert. In letzter Zeit haben sich Bemühungen deshalb mit der Verwendung von humanisierten oder vollständig menschlichen CAR Konstrukten befasst. Es wird angenommen, dass die Anwendung eines humanisierten anti-CD19 CAR Konstruktes die Persistenz, und demzufolge den Verlauf der Krankheit, verbessert.

Das Hauptziel dieses Projektes besteht in der Entwicklung und Durchführung einer pädiatrischen klinischen Studie mit einem vollständig menschlichen CD19-spezifischen CAR für rezidivierte/refraktäre CD19+ Leukämie in der Schweiz (und Europa). Die Arbeiten werden in einer akademischen Umgebung durchgeführt, unter Benutzung der Immuntherapieplattform der Onkologieabteilung im CHUV (Prof. G. Coukos und Prof. L. Kandalaft), in Zusammenarbeit mit dem Seattle Children’s Hospital. Die Studie untersucht die Wirksamkeit der Verabreichung eines T-Zellproduktes aus autologen mononuklearen Zellen des peripheren Blutes, die mithilfe eines selbstinaktivierenden (SIN) lentiviralen Vektors modifiziert wurden und einen vollständig menschlichen CD19-spezifischen CAR exprimieren. Probanden wird eine einzelne Dosis humanisierter CD19 CAR T-Zellen verabreicht und nach einer Apherese werden CD4 und CD8 T-Zell-Subpopulationen isoliert. In einem nächsten Schritt werden die isolierten Zellen mit anti-CD28 x anti-CD28-Microbeads stimuliert und mit einem SIN lentiviralen Vektor, der die Co-Expression des vollständig menschlichen CD19-spezifischen CAR leitet, transduziert. Für den klinischen Einsatz werden die modifizierten Zellen mithilfe von rekombinanten humanen Zytokinen vermehrt. Das Produkt wird kryokonserviert und Freigabeuntersuchungen werden durchgeführt. Das T-Zellprodukt wird den Probanden nach einer Lymphozyten-depletierenden Chemotherapie verabreicht.

Eine Phase I klinische Studie zur Bewertung der prophylaktischen Infusion von Spender CD45RA-negativen Gedächtnis/Effektor-T-Zellen bei Patienten, denen hämatopoetische Stammzellen eines haploidentischen Spenders nach intensitätsreduzierter Konditionierung transplantiert wurden

Dieser aus einer Schenkung der gemeinnützigen Dachstiftung Symphasis stammende «zweckgebundene Fonds» wurde im April 2018 an Dr. Anne-Claire Mamez von den Genfer Universitätsspitälern (HUG) verliehen.

Viele Patienten, denen hämatopoetische Stammzellen transplantiert wurden, erhalten prophylaktische Spenderlymphozyteninfusionen (DLI), um das Risiko eines Rückfalles zu minimieren und die Immunität wiederherzustellen. Diese lebensrettende Therapie steht Patienten, die Stammzellen von in hohem Masse inkompatiblen Spendern erhalten haben, nicht zur Verfügung, da das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (graft-versus-host-disease (GvHD)) zu hoch wäre.

Unser Projekt, eine Phase I Studie (12 Patienten), hat zum Ziel, die Machbarkeit und die Sicherheit einer Infusion von DLIs in steigenden Dosen zu untersuchen. Diesen DLIs wurde mittels CliniMACS® Technologie der Grossteil der alloreaktiven T-Zellen entzogen, die hauptsächlich in der CD45RA-positiven (naiven) T-Zellpopulation vorhanden sind.

Unsere Patientenkohorte wird prospektiv mit einer Kontrollgruppe von Patienten verglichen werden, denen an den Universitätsspitälern in Basel und Zürich Stammzellen nach demselben Transplantationsprotokoll, aber ohne Infusion von CD45RA-negativen Spenderlymphozyten, transplantiert wurden.