Multisystem-Krebsbiologie – Prof. Holger Auner (CHUV)

Multisysteme in der Krebsbiologie: das Zusammenspiel von intra- und extrazellulärer Proteostase

Prof. Holger Auner

Alle menschlichen Zellen müssen die richtigen Proteine zum richtigen Zeitpunkt und in den richtigen Mengen aufbauen – und später wieder abbauen. Um dies zu bewerkstelligen, müssen sie Bausteine, wie zum Beispiel Aminosäuren, verwenden und wiederverwerten, und Energie für die molekulare Maschinerie, die Eiweisse produziert und abbaut, bereitstellen. Die Feinabstimmung dieser Vorgänge stellt eine grosse Herausforderung dar, die die Zellen kontinuierlich meistern müssen, denn ein einwandfreies zelluläres «Proteom» (die Gesamtheit aller Proteine) ist für fehlerloses Funktionieren der Zellen und Gesundheit der Gewebe und Organe, in denen diese Zellen leben, unabdingbar. Dementsprechend entstehen zahlreiche Krankheiten, die oft mit dem Alter in Verbindung stehen, weil die Zellen nicht fähig sind, ihr Proteom in Ordnung zu halten.

Krebszellen wachsen und vermehren sich meist schneller als normale Zellen. Es wird deshalb angenommen, dass sie, um mit dem hohen Proteinumsatz Schritt zu halten, ganz besonders von Proteom regulierenden Vorgängen abhängig sind. Das Stören dieser Mechanismen stellt deshalb einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Er kommt bereits bei mehreren Krebsarten zum Einsatz – unter anderem beim multiplen Myelom, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks. Unsere Forschungsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, besser zu verstehen wie verschiedene Krebsarten ihr Proteom im Lot zu halten versuchen. Wir möchten auch Wege finden, um diese Mechanismen mit neuen Medikamenten ins Visier zu nehmen. Ein Molekül, das uns besonders interessiert, heisst GCN2. Es reguliert die Antwort von Zellen auf einen niedrigen Aminosäurenvorrat. Wir wollen verstehen, wie wir GCN2 in Krebszellen sicher ausschalten können, so dass ihr Proteom versagt und sie absterben, während gesundes Gewebe weitgehend verschont bleibt. Wir wissen aus Experimenten, dass dieser Ansatz bei bestimmten Krebszellen gut funktioniert, bei anderen aber nicht. Ein Ziel unserer Forschung ist es, die Merkmale zu identifizieren, die mit einer Abhängigkeit der Krebszellen von GCN2 einhergehen. So könnten vor einer Therapie die Patienten identifiziert werden, die vermutlich auf eine Behandlung mit GCN2-anvisierenden Medikamenten ansprechen werden. Zu diesem Zweck wenden wir einen so genannten systembiologischen oder multi-omischen Ansatz an, in dem verschiedene Technologien zum Einsatz kommen, um mehrere zelluläre Prozesse parallel zu charakterisieren (z.B. um zu verstehen, wie sich der Zellmetabolismus verändert, wenn bestimmte Gene aktiv transkribiert und in Proteine übersetzt werden). Im Einklang mit zahlreichen anderen Wissenschaftern sind wir der Meinung, dass ein solcher ganzheitlicher Ansatz in der molekularen Krebsforschung grosses Potenzial hat, um bisher unbekannte Schwachstellen von Krebszellen zu identifizieren. Um diese Achillesfersen aufzuspüren und anzuvisieren, arbeiten wir mit Forschungspartnern aus dem akademischen Bereich und der Biotechnologie- und Pharmaindustrie zusammen.