Sarkoma – Dr. Antonia Digklia (CHUV) und Dr. Melita Irving (CHUV/UNIL)
Immuntherapie zur Behandlung von Sarkomen
Sarkome sind eine seltene Gruppe von Krebsarten, die in Knochen und Bindegeweben wie Fett und Muskel vorkommen. In den meisten Fällen ist die Ursache des Sarkoms unklar; eine familiäre Vorbelastung oder Kontakt zu Chemikalien oder Strahlung können jedoch das Risiko erhöhen. Es gibt zahlreiche Arten von Sarkomen, von denen viele besonders häufig bei Kindern vorkommen. Die Symptome hängen vom Tumortyp und dem Ort des Auftretens ab.
Die derzeitige Behandlung besteht vorwiegend aus operativen Eingriffen, Bestrahlung und Chemotherapie. Besonders in fortgeschrittenen Fällen erzielen diese Ansätze jedoch nur begrenzten Erfolg. Gezielte Therapien haben gelegentlich zu vielversprechenden Ergebnissen geführt, die aber leider oft von kurzer Dauer sind. Darüber hinaus stellen Immuntherapien aufgrund der suppressiven Tumor-Mikroumgebung besondere Herausforderungen dar. Dies gilt insbesondere für Therapien mit T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen.
Dr. Digklia und Dr. Irving beabsichtigen, die Einschränkungen der gegenwärtigen Sarkombehandlungen durch einen multidisziplinären Ansatz zu überwinden. Um dies zu erreichen müssen sie zuerst ihr Verständnis der Eigenschaften des Sarkoms vertiefen. Anschliessend werden sie neue CAR-T-Zellen, die auf das Sarkom zugeschnitten sind, entwerfen und entwickeln, und neue Ansätze zur Verbesserung ihrer Wirksamkeit testen.
Die Ziele des Teams, bestehend aus einer Klinikerin und einer Grundlagenwissenschaftlerin, sind insbesondere:
- Die Charakterisierung von Sarkombiopsien aus Patienten des Sarkomzentrums am CHUV. Es sollen die molekulare Ursache der Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und die Hindernisse bei der CAR-T-Zell-Therapie erforscht werden.
- Die Entwicklung und Herstellung von neuen, auf spezifische Antigene (B7H3, GD2 und EphA2) zielenden CAR-T-Zellen, zur Verbesserung der Reaktivität gegen Sarkomgewebe. Dazu sollen Biopsien und Zelllinien verwendet werden.
- Die Optimierung kombinatorischer CAR-T-Zell-Therapien für den klinischen Einsatz, unter Verwendung von TKIs und anderen Medikamenten zur Verbesserung der Wirksamkeit der CAR-T-Zellen.
Insgesamt besteht das Ziel in der Entwicklung neuartiger, wirksamer Behandlungen für Sarkome und in der Charakterisierung von CAR-T-Zellen der nächsten Generation, die aufgrund ihrer in vitro und in situ Ergebnisse entworfen wurden. Die Wissenschaftlerinnen werden neue CAR-T-Zell-Rezeptoren gentechnisch herstellen und deren Analyse nutzen, um neue Stratifizierungswerkzeuge für Tumoren zu entwickeln. Nebst der Herstellung von CAR-T-Zell-Rezeptoren werden sie zur Verbesserung des Zugangs der CAR-T-Zellen zum Tumor auch das tumorumgebende gesunde Gewebe charakterisieren. Die vorgeschlagenen CAR-T-Ziele sind gut etabliert und wurden schon beim Neuroblastom angewendet. Im vorliegenden Projekt konzentrieren sich die Forscherinnen jedoch auf einen seltenen Tumor des Bindegewebes mit schlechter Prognose. Das Projekt ist innovativ, befasst sich mit unerfüllten Bedürfnissen und weist einen hochgradig kooperativen und translationalen Ansatz auf, der das Potenzial hat, das Leben von Patienten mit unbehandelbarem Sarkom zu verbessern.